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中枢神经再生的营养因子和抑制因子研究进展
作者:未知 来源:互联网 点击数: 更新时间:2008年05月19日 【字体：大 中 小】
内容导读：神经元的发育和再生是神经科学令人关注的研究领域。19世纪末至20世纪初，科学家们发现低等脊椎动物如鱼类和两栖类的中枢和外周神经系统（peripheral nervous system,PNS）损伤后都能再生。然而在哺乳动物中，只有外周神经系统损伤后可以再生，而在中枢神经系统（central nervous system,CNS）则不能。自从Cajal(1928)断言哺乳动物的CNS没有再生能力以来，该领域的研究虽取得许多成果，但一直无重大突破。直至八十年代初Aguayo等发现[1-3]，体外实验中枢神经可以再生，体内神经细胞的轴突不能再生的原因可能为环境因素和抑制因素的限制所致，从此该领域的研究取得一些突破性成果。特别是近十年来的研究工作使人确信，提供适当条件后CNS也是能够再生的。
神经元的发育和再生是神经科学令人关注的研究领域。19世纪末至20世纪初，科学家们发现低等脊椎动物如鱼类和两栖类的中枢和外周神经系统（peripheral nervous system,PNS）损伤后都能再生。然而在哺乳动物中，只有外周神经系统损伤后可以再生，而在中枢神经系统（central nervous system,CNS）则不能。自从Cajal(1928)断言哺乳动物的中枢神经系统没有再生能力以来，该领域的研究虽取得许多成果，但一直无重大突破。直至八十年代初Aguayo等发现[1-3]，体外实验中枢神经可以再生，体内神经细胞的轴突不能再生的原因可能为环境因素和抑制因素的限制所致，从此该领域的研究取得一些突破性成果。特别是近十年来的研究工作使人确信，提供适当条件后CNS也是能够再生的。本文对近年来在中枢神经再生方面的研究进展做一综述。
1 神经营养因子（NTFs）
近20多年来，相继发现了促使神经元存活和生长的多种营养因子[4-6]，包括神经生长因子（NGF）、睫状神经营养因子（CNTF）、脑源的神经营养因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）及视网膜神经细胞诱向因子（RGNTF）等。
1.1神经生长因子（NGF） Levi Montalcini（1952）发现的神经生长因子（NGF），揭示神经生长的必要条件，为神经科学开拓出崭新的领域。由小鼠颌下腺提取的NGF，分子量为140KD，在机体组织器官（包括脑）有广泛的分布。其生物效应是维持和促进发育中的交感神经细胞及来自神经嵴的感觉神经细胞的存活、分化、成熟以及执行其功能。给新生动物注入抗神经生长因子抗体将使交感神经系统产生永久性的损害，其损害程度与动物的日龄成反比；将神经生长因子注入新生大鼠隔区、海马和新皮质，这些脑区胆碱能神经元的CAMP活性明显升高，胆碱乙酰酶活性增高2倍，表明神经生长因子对脑细胞的正常发育和功能维持有明显作用。对神经生长因子的反应随神经元培养日龄的增加而减弱。与老龄细胞神经生长因子受体减少有关。更为突出的是神经生长因子对轴突生长方向具有决定性的诱导作用。如连续7-10天给新生大鼠脑内注入神经生长因子，交感神经细胞的神经纤维将通过背根节进入脊髓，并向注入神经生长因子的脑干方向生长。此外，神经生长因子具有调节神经元前体细胞增殖和分化的作用[7]。
1.2睫状神经营养因子（CNTF） 睫状神经营养因子（CNTF）最初是自鸡胚眼球脉络膜、睫状体和虹膜，随后自成年大鼠及兔坐骨神经中分离提取的分子量为20-24KD的酸性蛋白质，因能促进体外培养的鸡胚副交感睫状节神经原存活而命名[8]。许多研究表明[9～10]，CNTF能支持多种类型神经元存活（如副交感神经元、交感节前、后神经元、感觉神经元、脊髓运动神经元等），抑制鸡胚交感神经元的增殖，并促使其向胆碱能分化[11]。尽管CNTF在体内外研究中具有广泛的生物学效应，但其在体内却仅存在于周围神经的Schwann细胞和中枢神经的星形胶质细胞的，轴突及髓鞘中不存在。在病理条件下，CNTF对保护神经元免于在轴突切断后变性坏死可能有很大影响。
1.3脑源的神经营养因子（BDNF） 脑源的神经营养因子（BDNF）是由猪脑提取液中获得的一种神经营养因子，为分子量12.3KD的碱性蛋白。其氨基酸序列55%-60%与NGF、NT-3同源。它不但对多种神经元的发育分化和生长再生具有维持和促进作用，也能挽救损伤的脊髓运动神经元和感觉神经元。将胚胎脊髓植入成鼠脊髓后，对BDNF的变化作原位斑点分子杂交。术后15天移植物仍呈现很强的分子杂交反应，而未经移植的成鼠脊髓损伤7天后杂交反应强度下降。损伤神经再生持续的时间延长，正常情况下再生非常有限的脊髓神经纤维向移植方向迅速延伸，提示BDNF为损伤神经元提供营养。目前，国外已开始试用脑内注射BDNF治疗某些神经系统疾病（如Parkinson病、肌萎缩侧索硬化症等），其治疗有一定效果，但由于大规模生产和用药途径等问题未得到解决，目前还不能真正应用于临床[12-14]。
1.4 其他神经营养因子 此外，神经营养因子-3（NT-3）为分子量13.6KD的蛋白，对鸡背根节、三叉神经节部分神经原和交感神经节有生物学效应。视网膜神经节细胞诱向因子（RGNTF）为30KD的蛋白，具有支持和促进视网膜神经节细胞的存活和生长作用，同时对其突起有明显的诱导作用。研究中发现，RGNTF能使培养的新生大鼠视网神经节细胞存活增加12倍，RGNTF单克隆抗体对视网膜神经节细胞生长活性的抑制达70%。进一步研究表明，出生后RGNTF主要由上丘的神经细胞合成，并随年龄的增长而减少[15，16]。
现认为，PNS的髓鞘是施旺细胞（Schwann cell），可产生神经营养因子，促进PNS轴突生长；但CNS的髓鞘是少突胶质细胞（oligodendrocyte），产生神经生长抑制因子（neurites growth inhibitor），不利于CNS轴突的再生。如果一个神经细胞在轴突损伤后能存活下来，还必须通过某些机制使轴突延长并与相应的靶器官重建联系，在CNS中轴突通常缺乏这种能力。以往都认为是缺乏再生的神经营养因子所致，但新的观点认为，CNS中存在神经生长抑制因子，该方面的发展为研究中枢神经再生开辟了新途径。
1 神经营养因子（NTFs）
近20多年来，相继发现了促使神经元存活和生长的多种营养因子[4-6]，包括神经生长因子（NGF）、睫状神经营养因子（CNTF）、脑源的神经营养因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）及视网膜神经细胞诱向因子（RGNTF）等。
1.1神经生长因子（NGF） Levi Montalcini（1952）发现的神经生长因子（NGF），揭示神经生长的必要条件，为神经科学开拓出崭新的领域。由小鼠颌下腺提取的NGF，分子量为140KD，在机体组织器官（包括脑）有广泛的分布。其生物效应是维持和促进发育中的交感神经细胞及来自神经嵴的感觉神经细胞的存活、分化、成熟以及执行其功能。给新生动物注入抗神经生长因子抗体将使交感神经系统产生永久性的损害，其损害程度与动物的日龄成反比；将神经生长因子注入新生大鼠隔区、海马和新皮质，这些脑区胆碱能神经元的CAMP活性明显升高，胆碱乙酰酶活性增高2倍，表明神经生长因子对脑细胞的正常发育和功能维持有明显作用。对神经生长因子的反应随神经元培养日龄的增加而减弱。与老龄细胞神经生长因子受体减少有关。更为突出的是神经生长因子对轴突生长方向具有决定性的诱导作用。如连续7-10天给新生大鼠脑内注入神经生长因子，交感神经细胞的神经纤维将通过背根节进入脊髓，并向注入神经生长因子的脑干方向生长。此外，神经生长因子具有调节神经元前体细胞增殖和分化的作用[7]。
1.2睫状神经营养因子（CNTF） 睫状神经营养因子（CNTF）最初是自鸡胚眼球脉络膜、睫状体和虹膜，随后自成年大鼠及兔坐骨神经中分离提取的分子量为20-24KD的酸性蛋白质，因能促进体外培养的鸡胚副交感睫状节神经原存活而命名[8]。许多研究表明[9～10]，CNTF能支持多种类型神经元存活（如副交感神经元、交感节前、后神经元、感觉神经元、脊髓运动神经元等），抑制鸡胚交感神经元的增殖，并促使其向胆碱能分化[11]。尽管CNTF在体内外研究中具有广泛的生物学效应，但其在体内却仅存在于周围神经的Schwann细胞和中枢神经的星形胶质细胞的，轴突及髓鞘中不存在。在病理条件下，CNTF对保护神经元免于在轴突切断后变性坏死可能有很大影响。
1.3脑源的神经营养因子（BDNF） 脑源的神经营养因子（BDNF）是由猪脑提取液中获得的一种神经营养因子，为分子量12.3KD的碱性蛋白。其氨基酸序列55%-60%与NGF、NT-3同源。它不但对多种神经元的发育分化和生长再生具有维持和促进作用，也能挽救损伤的脊髓运动神经元和感觉神经元。将胚胎脊髓植入成鼠脊髓后，对BDNF的变化作原位斑点分子杂交。术后15天移植物仍呈现很强的分子杂交反应，而未经移植的成鼠脊髓损伤7天后杂交反应强度下降。损伤神经再生持续的时间延长，正常情况下再生非常有限的脊髓神经纤维向移植方向迅速延伸，提示BDNF为损伤神经元提供营养。目前，国外已开始试用脑内注射BDNF治疗某些神经系统疾病（如Parkinson病、肌萎缩侧索硬化症等），其治疗有一定效果，但由于大规模生产和用药途径等问题未得到解决，目前还不能真正应用于临床[12-14]。
1.4 其他神经营养因子 此外，神经营养因子-3（NT-3）为分子量13.6KD的蛋白，对鸡背根节、三叉神经节部分神经原和交感神经节有生物学效应。视网膜神经节细胞诱向因子（RGNTF）为30KD的蛋白，具有支持和促进视网膜神经节细胞的存活和生长作用，同时对其突起有明显的诱导作用。研究中发现，RGNTF能使培养的新生大鼠视网神经节细胞存活增加12倍，RGNTF单克隆抗体对视网膜神经节细胞生长活性的抑制达70%。进一步研究表明，出生后RGNTF主要由上丘的神经细胞合成，并随年龄的增长而减少[15，16]。
现认为，PNS的髓鞘是施旺细胞（Schwann cell），可产生神经营养因子，促进PNS轴突生长；但CNS的髓鞘是少突胶质细胞（oligodendrocyte），产生神经生长抑制因子（neurites growth inhibitor），不利于CNS轴突的再生。如果一个神经细胞在轴突损伤后能存活下来，还必须通过某些机制使轴突延长并与相应的靶器官重建联系，在CNS中轴突通常缺乏这种能力。以往都认为是缺乏再生的神经营养因子所致，但新的观点认为，CNS中存在神经生长抑制因子，该方面的发展为研究中枢神经再生开辟了新途径。
文章来源：神经及精神资料站--http://psychiatry.gzbaozhilin.com
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