抗癫痫新药治疗药物监测

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2010年10月01日 【字体：大 中 小】

    内容导读：抗癫痫新药治疗药物监测，抗癫痫新药包括：非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺、噻加宾等。

抗癫痫新药包括：非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺、噻加宾等。自从左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯引入国内以来，给医生提供了治疗癫痫的更多的选择，疗效与传统抗癫痫药物不相上下，保证新抗癫痫药物的合理使用，有效控制癫痫发作非常必要。

长期以来，医生治疗癫痫主要采用经验疗法，缺乏严格的科学依据，疗效没有保障。治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring，TDM)是抗癫痫药物合理应用的一种重要手段。了解个体的药代／药效学规律，找到最佳的个体化药物剂量和疗法。药物监测加上密切的临床观察，是抗癫痫治疗成功的关键。抗癫痫药物的药物监测已经有50多年的历史，但许多医生不了解药物监测的临床价值，使癫痫控制不佳，药物毒性反应发生频率增加。为了更有效的控制癫痫发作，需要了解抗癫痫新药的药物监测。

1药物监测：

药物监测是通过测定体液中药物浓度，运用药物代谢动力学和临床药理学原理，借助计算机专业软件，拟合各种数学模型求出药代学参数；根据病人临床特点设计个体化给药方案(包括给药剂量、途径、间隔及疗程等)，指导临床个体化药物治疗，使疗效最高而毒性作用最低，病人获最大收益冒最小风险。在治疗过程中，为了更有效的控制癫痫发作，了解药物监测指征、抗癫痫新药的药代动力学(pharmacokinetics，PK)参数等相关知识很有必要。

1．1抗癫痫新药进行药物监测指征：

1．1．1成人：

(1)药物相互作用，抗癫痫药物之间以及抗癫痫药物与其他药物，存在广泛的相互作用。这种相互作用影响血药浓度以及药物的疗效，可能增加药物不良反应；
(2)具有剂量依赖性抗癫痫药物，需要在初始治疗时进行药物监测；
(3)对浓度依赖的抗癫痫药物毒性作用症状或者诊断不明确时，需要做药物监测；
(4)癫痫完全控制，剂量最优化，此时有必要做药物监测，确定其最佳治疗药物浓度时，需要进行药物监测；
(5)癫痫未控制或怀疑有毒性反应时，需要做药物监测；
(6)难治性癫痫，需要联合用药，尤其是药物之间相互作用，需要做药物监测；
(7)同类药物的药物剂型改变：病人改变服药剂型或者服药方式时，需要做药物监测；
(8)因为药物或心理原因，为减少癫痫的复发，需要做药物监测。

1．1．2特殊人群：

(1)儿童：抗癫痫药物的药代动力学受病人的年龄影响，尤其是婴儿和儿童，与成人相比，药物清除半衰期缩短，用药剂量增加；药物的参考浓度资料来源于成人，儿童资料少之又少，应监测血药浓度避免不良反应；控制不同类型的癫痫，所需的血药浓度不同，而儿童可能同时患有不同类型的癫痫；抗癫痫药物副作用对于儿童尚未成熟的神经系统有损害。因此对于儿童进行抗癫痫药物的药物监测更加必要。

(2)孕妇：对孕妇来说，母体的血药浓度，不仅影响妇女本身的治疗浓度和副反应，而且使胎儿暴露于药物作用之下。孕妇抗癫痫药物的药代动力学参数受体重、血液组成部分、血液动力学、激素水平、药物的分布和吸收的影响有明显的变化，因此对孕妇进行抗癫痫药物的药物监测非常有必要。

(3)老人：随着年纪的增加，体内药物的代谢、吸收、分布、排泄会发生改变，药代动力学参数也会发生改变，从而影响药物的血药浓度；老年人药物依从性不佳，漏服、加量等普遍存在；胃肠功能降低导致吸收不佳，肝肾功能降低导致分布利用与排泄存在问题。因此老年人更需要做药物监测。

(4)病理状态：某些疾病影响肝肾功能、胃肠功能、心功能而影响药物代谢，同时服用的药物可与抗癫痫药物产生相互作用，需要做药物监测。

1．2各种抗癫痫新药成人PK参数，见表1：

1．3抗癫痫药物药物监测的采血时间：

样本采集时血药浓度应处于稳态(在服药或者改变剂量后4—5个半衰期后)。各种参数见表1。对于半衰期较长的药物如苯巴比妥、唑尼沙胺和乙琥胺等，服药期间血药浓度的波动可忽略，样品可任意时间搜集。对于半衰期较短的药物(卡马西平、丙戊酸、加巴喷丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、普瑞巴林、硫加宾等)，其血药浓度与样本采集时间有关，血药浓度达到稳态前采集血样，所得的血药浓度偏低。此时盲目增加剂量，会增加药物毒性反应。不恰当用药会增加病人不必要的癫痫发作。这些抗癫痫药物理想的取血时间是下次服药前立即采血(谷浓度)，如果此种情况无法满足，比如门诊病人，应嘱咐病人尽量不要使采血时间在理想采血时间基础上再推后2～3h(半衰期小于8h的抗癫痫药物)，同时病人要记得采血时间以及最后一次服药剂量。有时根据情况也可以采两个血样，一个是即时血，另外一个是谷浓度血样。如果病人超剂量服药，出现中毒症状时应及时监测浓度，应随时复查。

2常用的抗癫痫新药及其药物监测

2．1左乙拉西坦(1evetiracetam，LEV)左乙拉西坦在消化道快速完全吸收，食物会影响其吸收速度。为线性药代动力学，主要经肾脏排泄。肾功能决定其清除率，新生儿半衰期为l6—18h，妊娠妇女其左乙拉西坦血浓度明显偏低。左乙拉西坦活性代谢物不与血浆蛋白结合，与其他药物无相互作用，但是肝酶诱导剂可轻微降低其浓度。

左乙拉西坦的药物监测必要性目前尚无定论，但对其进行药物监测可加强病人的依从性，监测超量服用左乙拉西坦的病人、新生儿以及肾脏疾病的患者的左乙拉西坦血药浓度具有重要作用。多种监测左乙拉西坦血药浓度的方法均已建立，例如高效液相色谱法(HPLC)以及液相串联质谱法等。

2．2拉莫三嗪(1amotrigine，LTG)拉莫三嗪为广谱抗癫痫药，主要经过肝脏代谢，肝酶诱导剂如卡马西平(CBZ)、苯妥英钠(PHT)可加速其代谢；肝酶抑制剂如丙戊酸钠(VPA)可减缓其代谢。联合用药注意从小剂量开始，缓慢加药，减少皮疹的发生率。奥卡西平可使拉莫三嗪代谢增加从而使其浓度降低。

拉莫三嗪血药浓度>15mg／L时，毒性反应的几率会增加；治疗难治性癫痫时，有效血药浓度在3～14mg／L；5～13mg／L时，出现副反应缓慢；13～14mg／L时副反应发生几率剧增。药物监测的应用可以指导医生调整用药剂量，减少不良反应，发挥药物最好效果。拉莫三嗪可与多种药物发生相互作用，因此，需要对服用拉莫三嗪的患者进行药物监测。北京大学第一医院已经成功建立HPLC方法测定拉莫三嗪的血液和唾液浓度，进行拉莫三嗪单药以及拉莫三嗪联合用药的拉莫三嗪血药浓度监测，拉莫三嗪联合用药必须进行药物监测。

2．3托吡酯(topiramate，TPM)：

托吡酯为广谱抗癫痫药，可治疗儿童多种类型癫痫：Lennox—Gastant综合征(Lennox—Gastantsyndrome，LGS)、婴儿痉挛症、青少年肌阵挛(juvenilemyoclonicepilepsy，JME)、部分性难治性癫痫。托吡酯联合其它药物可治疗2～12岁儿童和成人的部分l生癫痫以及原发性全身强直一阵挛发作。托吡酯初始剂量为1．0ms／(kg·d)，每天用药范围3～8mg／(kg·d。托吡酯的有效治疗浓度是5～20mg／L，大多数病人于此范围的低中浓度即可有效控制癫痫发作J。目前国外常使用FPIA、GC、MS、NP_3等方法监测其血药浓度。

2．4奥卡西平(0xcarbazepIne，OXC)：
卡马西平类似物，其10－单羟基代谢物通过阻滞钠通道发挥抗癫痫作用。在结构、疗效及副作用上类似于CBZ，但其药代动力学不同，没有酶自身诱导作用。奥卡西平主要用于治疗部分性癫痫，可能促使或加重原发性全身性发作(idiopathicgeneralizedepilepsy，IGE)的肌阵挛发作。奥卡西平联合用药对治疗儿童部分性难治性癫痫有疗效。
奥卡西平在体内代谢成1O－羟基奥卡西平(monOhydroxycarbamazepine，MHD)而发挥作用。肝酶诱导剂可增加MHD的代谢降低其血药浓度。丙戊酸可取代MHD蛋白结合位点。MHD有效血药浓度范围为3～40mg／L，中毒浓度为45mg／L，疗效与毒性反应未报道，浓度在35～40mg／L之间，副反应发生几率增加。鉴于其治疗浓度和中毒浓度相差较小，以及药物之间的相互作用，需要对其进行药物监测，儿科患者也有必要。国外目前可使用气相色谱法(GC)、HPLC监测其血药浓度。

3其他抗癫痫新药及其药物监测：

3．1唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)：

对于儿童部分性以及全身f生发作有广谱作用，尤其对于肌阵挛癫痫。通常起始剂量2—4mg(kg·d)，维持剂量4～8mg／(kg·d)。治疗浓度为17～50μg／mL。酶诱导性抗癫痫药物加速唑尼沙胺的代谢。常见的副反应包括嗜睡、食纳差、消瘦、头痛、瘙痒症、皮疹。为了合理控制抗癫痫和避免副反应，需要对唑尼沙胺进行药物监测。可用HPLC法测其血药浓度。

3．2非尔氨酯(felbamate，FBM)：最初用于单药或联合治疗成人顽固性癫痫，联用可治疗儿童的LGS。试验证明非尔氨酯可作为辅助药物用于治疗婴儿痉挛症、儿童部分性癫痫、JME、儿童失神发作和landau—Klefner综合征。初始剂量15mg／(kg·d)，分3～4次服用，最大剂量45mg／(kg·d)。儿童高达90mg,／(kg·d)可完全控制发作。非尔氨酯可使其它抗癫痫药物血浆浓度增加20％～50％，如PHT、PB、VPA、CBZ-10，11一环氧化物。常见的副反应有厌食、消瘦、失眠、步态不稳。非尔氨酯严重毒性有不可逆贫血和肝损害。鉴于其致命的副反应以及与药物相互作用，为了避免副反应和有效控制癫痫，需要对其进行药物监测。可用HPLC法测其血药浓度。

3．3加巴喷丁(gabapentin，GBP)：

加巴喷丁可作为复合用药治疗成人或大于12岁儿童的部分发作性癫痫。儿童患者推荐用药剂量为30～90mg／(kg·d)。建议初始剂量10mg／(kg·d)。加巴喷丁的吸收机制是肠道可饱和的转运机制，因此高剂量与高血浓度无相关性。副反应不严重，行为改变如易激惹或者亢奋最常见，其他还有体重增加、嗜睡、头晕、疲乏、共济失调。主要由肠道吸收，存在很多相互干扰和影响作用，由肾脏排泄，肾功能不好的病人尤需注意。因此，要对其进行药物监测，可用气相色谱法。测其血药浓度。

3．4氨己烯酸(vigabatrin，VGB)氨己烯酸治疗儿童部分性发作以及LGS有效，是治疗婴儿痉挛症，尤其是伴随结节性硬化的婴儿痉挛症的首选药物。可能加剧肌阵挛发作。儿童用药剂量范围50—150mg／(kg·d)。不可逆的视野毁坏是最严重的副反应。服用氨己烯酸的儿科病人应该每3个月做一次眼科检查。

氨己烯酸可使PHT的血浆浓度降低20％，使PB血液浓度降低7％，CBZ的初始浓度大于9μg／mL时，与氨己烯酸没有相互作用，当CBZ初始浓度小于9μg／mL时，其血浓度与氨己烯酸血浓度呈负相关。鉴于其严重的副作用以及与药物的相互作用，应该对其进行药物监测。可用气相色谱法。测其血药浓度。

3。5噻加宾(tiagabine，TGB)

噻加宾是一种作用机制非常明确的抗癫痫药物。本品只选择性的增加位于GABA能突触的抑制性神经递质GABA的量。临床资料表明本品有效且耐受性良好。目前仅批准其作为局限性发作或无继发性全身性发作的辅助疗法用于青少年和成年人。本品对小发作和肌阵挛性发作可能无效。PHT、CBZ、PB可使其半衰期延长，肝功能不足可影响其清除。为了使其发挥最大的抗癫痫效应，减少其副作用，需要对其进行药物监测。可用气相色谱法测其血药浓度。

4结语：

治疗儿童癫痫，在药物的选择上应考虑各种因素，包括药物因素(疗效、副反应、药物代谢动力学、用药规范等)、癫痫类型、患者因素(遗传、性别、年龄、经济条件)、地域因素(药物可行性及花费)。对儿科病人来说年龄依赖性以及对未发育成熟器官的毒性、对行为和认知的影响、儿科的药物代谢动力学等这些特殊问题必须考虑。抗癫痫药物的选择要个体化。为了使抗癫痫效果达到最佳，使其副作用减至最低，进行药物监测非常必要。建立可靠的血药浓度测定方法是药物监测的关键。传统的抗癫痫药药物监测方法学日趋成熟，而抗癫痫新药由于引入国内的时间较短，仪器设备条件有限，方法尚未完全建立，因此需要医务工作者的共同努力。

文章来源：神经及精神资料站--http://psychiatry.gzbaozhilin.com

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