新药雷美替胺治疗失眠症

雷美替胺(rameheon，Rozereml)是由日本武田公司研发，并于2005年7月通过美国FDA批准上市的口服催眠药物，是第1个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。其化学名称为(S)-N-[2-(1，6，7，8四氢化-2H一茚并-[5，4-b]呋喃基-8-)乙基]丙酰胺，为(S)对应结构，分子式C16H21NO2，相对分子质量259．34。化学结构如下：本品易溶于有机溶剂，如1一辛醇、乙腈，微溶于水及pH3～11缓冲系统。

药效学和作用机制：

本品为褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可能导致车祸、跌倒骨折等)以及药物成瘾和依赖性。其主要代谢物M一Ⅱ的总量是母体的20一100倍，但活性较低，与MT1和MT2受体的亲和力分别约为母体的1／5和1／10。与原形药物相比，其药理活性降低约17—25倍。本品其他代谢物无活性。

药动学：

本品口服后显示较强的首过效应，血清峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)个体差异较大。空腹给药吸收迅速，达峰浓度的中位值约为0．75(0．5～1．5)h，血浆蛋白结合率70％，对红细胞无选择性分布。静脉给药后平均表观分布容积约为73．6L。代谢时首先被氧化成羟基或羰基的衍生物，进而转变成葡萄糖苷酸。本品在肝脏主要通过CYPlA2代谢，CYP2C亚族和CYP3A4也参与其代谢。本品呈单相快速消除，从尿液中可检出其总量的84％，从粪便中可检出4％，以原形排出体外的药量不到0．1％。服药后96h排泄基本完成。由于本品半衰期很短(平均约1—2．6h)，qd多剂量给药不会导致体内蓄积。与高脂餐同服时，AUC比空腹给药高31％，Cmax降低22％，Cmax中位值约推迟45min，故应避免与高脂餐同服。

24例63—79岁的受试者单剂量口服本品16mg，平均Cmax为11．6ng·mL～，AUC为18．7ng·h·mL一，半衰期约为2．6h。AUC和Cmax分别提高97％和86％，这主要与老年人肝药酶的活性减弱等有关。

本品对性别、轻中度肝肾功能不全以及慢性阻塞性肺病患者等特殊人群的主要药动学和药效学参数均无明显改变，无症状加重表现。严重肝功不全患者因代谢障碍，Cmax，AUC和半衰期明显高于对照组，应禁用。

不良反应：

1．常见不良反应
1包括头痛、嗜睡、疲劳、胃肠道反应等，且发生率和程度均较低，与安慰剂组相似，无严重不良反应。

现已明确，本品对成年人生殖系统激素水平有影响，如降低睾丸素水平和提高催乳素水平，但对青少年人群生殖系统的影响尚不清楚。若出现无法解释的月经不调、乳漏，性欲下降或生殖问题，应考虑测定睾丸素水平和催乳素水平。

2．三致反应在SD大鼠中进行的致癌研究表明，本品剂量>250mg·kg～·d。时，雄鼠肝腺瘤和良性Leydig细胞瘤的发生率与剂量有关。剂量>60mg·kg～·d时，雌鼠肝腺瘤的发生随剂量增加，良性Leydig细胞瘤的发生率也随之增大，剂量在1000mg-kg～·d时雄雌性鼠均会发生肝癌。啮齿类动物使用非基因毒性药物引起的Leydig细胞瘤，与睾丸素水平降低并伴黄体激素释放的补偿性增加相关，其中黄体激素刺激Leydig细胞增生。大鼠研究表明，日给药剂量250—1000mg·kg～·d～，持续4周，将导致血浆黄体激素水平升高。但啮齿动物发生肿瘤的用药浓度远远高于本品在人类最大推荐剂量(MRHD)时的平均血浆浓度，且大鼠Leydig细胞对黄体激素的反应比人体Leydig细胞更敏感。啮齿动物肝瘤和Leydig细胞瘤与人体肿瘤的相关性尚不清楚。

艾姆斯实验、在鼠淋巴瘤TK+/-细胞系进行的体外哺乳动物细胞基因突变实验、大鼠肝细胞体内／体外未排序DNA合成实验以及大小鼠体内微核实验均表明：本品无基因毒性。在大鼠肺细胞S9代谢活性存在情况下，本品在染色体畸变实验中呈现阳性。

在再产卵和胚胎发育早期给予SD大鼠口服本品，剂量达到600mg·kg～·d“对雌鼠和雄鼠的交配和排卵无影响。当雌鼠的用药剂量≥60mg·kg～·d叫时，出现不规律的发情期，生殖细胞数降低，活胚胎数量减少。当剂量达到600mg·kg～·d。时，黄体数量下降。持续7周给雄鼠剂量600mg·kg～·d。时，对雄鼠的精子质量无影响，对于受精卵或胚胎也无影响。鉴于以上研究，雌鼠剂量为20mg·kg～·d～，雄鼠剂量为600mg·kg·d时，对于生殖终点没有影响。研究显示：本品剂量高于人体最高推荐剂量的197倍(以mg·m。2为单位)才会显示出一定的致畸作用。但尚未获得本品在怀孕妇女中的研究数据，故应慎用。

药物相互作用：

1．肝药酶激动剂／抑制剂对本品代谢的影响强CYPlA2酶抑制剂氟伏沙明100mgbid，连续服用3d，随后单剂量服用本品16mg，可使本品的Cmax和AUC。分别增加约70倍和190倍。服用强CYP3A4酶抑制剂酮康唑200mg，bid，d4予本品16mg，结果本品的AUC。和Cmax与单用药相比，分别增加了84％和36％。强CYP2C9酶抑制剂氟康唑能使单剂量服用本品16mg的AUC。和Cmax分别增加约150％。强CYP酶诱导剂利福平600mg，qd，持续11d，随后单剂量服用本品32mg，结果本品及其代谢物M-Ⅱ的AUC。和Cmax平均降低80％。因此，本品与其代谢酶的激动剂／抑制剂联用时应谨慎，需相应调整剂量，而强CYPlA2酶抑制剂如氟伏沙明则应禁止联用。

2．本品对于其他药物代谢的影响本品与奥美拉唑、右美沙芬、咪达唑仑、茶碱、地高辛和灭鼠灵等合用时，无竞争抑制作用。

适应证和临床评价：

1．慢性失眠2项随机双盲试验考察本品对慢性失眠的作用。年龄18-64岁，患有慢性失眠的患者分为平行服用单剂量本品或安慰剂两组，持续35d，测定多导睡眠图(PSG)。结果与安慰剂组相比，本品各测定时间点的睡眠潜伏期都有所缩短。另一项3周期的交叉试验，年龄大于65岁并有慢性失眠史的患者，口服本品或安慰剂，结果与安慰剂相比，本品测定时间点的睡眠潜伏期也都有所缩短。说明对慢性失眠的疗效肯定。

2．短暂失眠症一项随机双盲平行对照试验考察了该药物对短暂失眠症的首夜效应，健康成人受试者服用本品后测定其PSG。结果表明，与安慰剂相比，本品8mg即可缩短睡眠潜伏期。表明其对短期失眠疗效确切。

安全性评价：

1．药物滥用14名受试者分别单剂量口服本品、三唑仑片和安慰剂，结果既使本品剂量达到推荐剂量20倍以上时，受试者药物滥用倾向与安慰剂相比仍无差异，而阳性对照药三唑仑则表现出稳定的量效关系。

2．药物后遗效应：一项针对成年慢性失眠症患者为期35晚的双盲、安慰剂对照试验研究，在3个时间点测定了后遗效应。结果表明本品几乎没有次日后遗效应。

3．失眠症反弹／停药后反弹在为期35d，针对苯二氮革受体阻滞剂停药后20种常见症状的自我问卷调查(BWSQ)显示，服用本品的受试者BWSQ分值与安慰剂组类似，无反弹症状。

4．内分泌功能：99名健康受试者口服本品16mg，qd或安慰剂，持续4周，结果未观测到本品对内分泌功能有临床意义的影响。在另一项临床试验中，122例失眠症患者服用本品16mg，qd或安慰剂，结果甲状腺和肾上腺系统未见异常，但生殖系统出现异常反应，有19％出现泌乳激素水平增加，上升到4．9μg·L～。一项开放研究显示，2例出现清晨皮质激素水平异常以及后来的促肾上腺皮质激素刺激试验反常。1例29岁女性患者被诊断为泌乳激素水平异常，但这些不良反应与本品的相关性尚不清楚。

综上所述，本品在治疗失眠、入睡困难等方面疗效显著，且使用安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不产生药物依赖。其对人体的长期毒性、生殖毒性、致癌作用以及对青少年生殖系统分泌影响的研究也将不断深入。