替莫唑胺-用于颅内肿瘤化疗

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是一种新型的口服二代烷化剂——咪唑四嗪类衍生物，口服迅速吸收，有广谱的抗瘤活性及近100％的生物利用度。替莫唑胺进人人体内不经肝脏代谢广泛分布于全身，并可通过血脑屏障，进入脑脊液：在中枢神经系统达到有效的药物浓度，其脑脊液/血浆药物浓度比接近30％~40％。

一些研究表明，恶性脑瘤术后辅助化疗明显延长病人的生存时间、提高生活质量。通过40例颅内肿瘤患者应用替莫唑胺化疗并随访二年以上结果，分析研究替莫唑胺对颅内肿瘤的作用。

1病人与方法

1.1一般资料本组40例，男27例，女13例，年龄12～63岁。其中37例行手术，均于显微镜下全切，3例未手术。按2007年WHO分类标准，术后病理证实星形胶质细胞瘤Ⅱ级13例，Ⅱ一Ⅲ级3例，Ⅲ级2例，Ⅳ级8例，转移瘤2例，少突胶质细胞瘤3例，间变少突胶质细胞瘤1例，髓母细胞瘤3例，淋巴瘤2例；3例脑干肿瘤依据影像资料诊断为胶质瘤。术后病情稳定.无颅内压增高及意识障碍。

1.2治疗方法替莫唑胺给药方法：均术后拆线开始化疗，一次空腹口服给药，每一个疗程28d，连续5d，然后间隔23d进行下一疗程。根据患者耐受情况给药2～14个疗程，并随诊观察。初次121服剂量为150mg/(m2·d)。若治疗周期内测得中性粒细胞≥4.5x109/L，血小板≥lOOxl09/L，再次服药期剂量增加为每天200mg/m2。为保证给药量的准确性，常规应用100mlNaC1加赛格恩5mg，于用药前1h静脉滴人.防止呕吐而影响药物剂量。本组均确保服药剂量准确。其中10例患者接受放疗，男6例，女4例，因例数尚少故其疗效不在此次讨论范围之内。

1.3疗效评定方法根据化疗前后4～6周、3个月头CT或MRI扫描显示肿瘤体积大小，并用WHO制定的实体肿瘤对化疗敏感性的评判标准进行疗效评定。
①完全缓解：所见肿瘤完全消失并维持4周以上。
②部分缓解：肿瘤最大径及其最大垂直径的乘积减少50％以上，并维持4周以上，无新病灶出现。
③无变化：病灶两径乘积减小50％以下，或增大25％以内，维持4周以上，无新病灶出现。
④恶化：病灶两径乘积增大25％以上或出现新病灶。同时结合临床表现综合评价。

2结果

此组病例均行连续随访，随访时间3～40个月，平均9.5个月。随访期间，星形细胞瘤Ⅱ级复发3例，其中1例13月复发，2例24月复发；间变少突胶质细胞瘤随诊l1月死亡，其余无复发。化疗期间出现恶心等胃肠道症状10例，未出现白细胞及血小板减少、毛发脱落、肝功能异常等。国外有报道15％～20％替莫唑胺化疗患者可引起不可逆性血小板减少症，国内未见相关报道，此组虽未发现，亦应引起注意。

3讨论

对恶性脑胶质瘤采用综合治疗，尤其是术后化疗是延长病人生存时间，提高生存质量的重要措施之一。然而，由于受血脑屏障、肿瘤细胞对化疗药物低选择性摄人等因素影响。人们正在探索新的胶质瘤化疗策略。根据肿瘤增殖动力学特点.经治疗后肿瘤在影像上虽已消失。但肿瘤可于5O～70d增殖到危及生命的程度。肿瘤细胞增加一个数量级所需时间为25～35d。本组患者均用药至少两个疗程。超过肿瘤正常增殖至患者死亡时间.故提示有抗肿瘤作用，可延缓肿瘤的增殖和复发。

恶性胶质瘤中胶质母细胞瘤单纯手术治疗的生存期中位值为17～3O周，平均生存期为(4.1+3.6)月，手术切除加放疗生存期Ⅳ级66％为6月、24％为一年、1％为2年嘲：Ohgaki等[61大宗病例报道恶性胶质瘤中位生存时间是0.4年。恶性胶质瘤通常生存期很少超过一年朔。此组星形细胞瘤Ⅳ级8例、髓母细胞瘤3例、淋巴瘤2例、转移瘤2例生存期均超过一年，且无明显复发表现。

在低级别胶质瘤化疗中.Brandes等报道低级别胶质瘤在4～8年复发和恶变：另有Buckner等报道低级别胶质瘤放疗加甲基苄肼+洛莫司汀+长春碱化疗一年生存率为100％。此组有3例少突胶质细胞瘤和13例星形细胞瘤Ⅱ级，共16例。其中有3例复发。此组复发率为19％.显示替莫唑胺对星形细胞瘤Ⅱ级、少突胶质细胞瘤的治疗无明显作用。复发后再次手术显示其恶性程度增高.因复发者中有2例曾接受放疗.故其恶性程度增高与药物作用或放疗是否有关.有待进一步研究。

此组颅内转移瘤2例应用替莫唑胺有一定疗效.1例且接受放疗。两者随诊17个月无复发。这和最近delaFuente等l的报道相似。目前国内大宗专项研究尚未完成，因例数少，故其确切疗效尚待观察中。此组1例间变少突胶质细胞瘤患者放疗后行替莫唑胺连续化疗1O个疗程后复发。复发后病情进展迅速死亡.对比其术前和复发后MRI显示其恶性度明显增加。另1例淋巴瘤连用14次复查未见复发。分析可能对不同肿瘤作用不同。有的可能诱发其恶性程度增高：而有的则效果明显连续应用可明显延长患者生存时间和生存质量。希望进一步研究能揭示替莫唑胺对不同肿瘤的敏感程度及其适宜的疗程。国外Gerber等研究显示.替莫唑胺与放疗相结合能提高患者生存率和提高生活质量。国内这方面尚无大宗病例研究报道.目前替莫唑胺与放疗结合的临床研究正在进行中，希望能取得理想结果；替莫唑胺与洛莫司汀等化疗药物的疗效对比，等一系列的大宗临床研究尚未完成。希望更长期和广泛的研究验证和改进本试验，冀期取得替莫唑胺对颅内肿瘤的治疗最佳方案和对其疗效的正确评估。