肌萎缩性侧索硬化症(ALS)治疗药研究概述

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或运动神经元疾病是一种渐进的致命性神经变性疾病，又叫运动神经疾病(MND),这是一种罕见症，该病有两种发病形式，肢体发病或延髓发病，两者均表现为上、下运动神经元丧失，导致渐进性和不可逆的肌肉消瘦和无力。肌萎缩侧索硬化(ALS)估计全世界只有60000人。但是这种病恶化进程很快，病人实际上是一直处于死亡的边缘，该病自诊断出来后平均只能活4年。1997年11月3～5日在英国召开第八届肌萎缩性侧索硬化症(ALS)／MND国际会议，会上对肌萎缩性侧索硬化症(ALS)病治疗及其新药的研究进展进行讨论，现摘译如下：
1．利鲁唑:
利鲁唑是目前唯一获准用于专治肌萎缩侧索硬化(ALS)／MND的药物。尽管有专家认为利鲁唑治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)在延长寿命方面只是起‘中等’作用，但这是屹今为止所见到的疗效最好的药物，不过使用者必须注意临床有关的‘边缘改善(marginalimproveant)’程度和成本疗效比问题。利鲁唑已经在世界上大多数国家批准上市(加拿大和澳大利亚除外)，批准的依据是2个关键性临床试验结果。这2项试验结果均显示：本品在延长寿命方面的作用是明显的，在改善机能(如呼吸功能和肌力)方面亦有效(但不很明显)。将来所有治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)症的新药都会与利鲁唑比较，但是有一位学者对它能否成为肌萎缩侧索硬化(ALS)治疗的‘基本药物’表示怀疑。一般观点认为治疗ALS并非一定得用利鲁唑，新药最初试验应当与安慰剂单独比较。目前在临床试验中的所有肌萎缩侧索硬化(ALS)治疗新药，除一个是加入利鲁唑进行试验外，其余全部是与安慰剂对比。美国神经病学研究院认为利鲁唑应介绍给所有病人，但是一项美国调查显示：各个肌萎缩侧索硬化(ALS)症治疗中心使用利鲁唑有很大差距，有18到75不等的病人使用，造成如此大的差距主要是在医生中推广不够和医疗保险问题。在收回答卷的559名受调查病人中，9O%的病人称听说过利鲁唑,43%病人称用过该药,240人使用者当中有81人已经停药,停药原因有：57人说是副作用问题，38人认为它疗效不好，21人觉得它太贵。一位美国学者指出：所有经他的手接受本品治疗的病人中只有一半决定用它；虽然它可以延长寿命，但是病人并没有从中得到任何好处；该病不论你用不用药治疗都进展很快并导致恶化；如果病人是幸运的话不会有异常感觉，如果不幸运会产生一定的副作用；肌萎缩侧索硬化(ALS)病治疗需要的是改善病人的生命质量。成本疗效比问题使加拿大和澳大利亚作出不批准该药的决定，这在英国也遇到同样问题，一些地方医疗机构拒绝给该药提供基金，由此成了‘次等’处方药。据IMS调查，英国NHS药品预算费中利鲁唑只占0．07%，奥美拉唑占4．96%，氟西丁占1．28%，米诺环素占0．55%但是Drug＆Therapeut~sBulietin杂志的评论指出，药费撮好用在能改善病人病情和增强抵抗力上，而不应用在临床优点还不明确的药品上。英国医疗经济学家计算发现，一个肌萎缩侧索硬化(ALS)病人用利鲁唑治疗的月费用为143～286英镑，年总花费高达45000英镑，治疗成本太高；相比之下，乳腺癌年治疗费用为6100英镑，用他丁类降血脂药预防高血脂症复发的年费用为5000～16000英镑。也许利鲁唑的主要治疗益处是‘精神作用’，它不仅使病人增强信心，也给所有在肌萎缩侧索硬化(ALS)领域工作的人员起同样作用，但要超越利鲁唑现有治疗效果就必须试验用联台疗法。有些人预言，ALS病要获得真正的治疗就必须用联合疗法，特别是联用作用机制不同的药物。对这一问题，会上有不少专家提出借鉴癌症化疗的经验，单用一种药物对癌症病人寿命延长不多，但是用3种药联合治疗强,能显著延长癌症病人寿命。

2．rIGF:
有望用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的第2个药是cephalon／chir0n的rIGF(商品名：Myatr—opin)。本品在美国和欧洲一直等待批准。但是它的疗效问题一直在争论不休，使得FDA对它是否批准的表决两次推迟。英国伦敦的神经学专家Nigel看了本品的z项关键性临床试验结果后作出以下评价：综合分析来看其疗效的确很不错，但还必须进行更太规模试验来证明它的确切临床作用。不过许多专家认为，单用神经生长因子治疗ALS的实际作用不大可能显示出来，其真正治疗价值只有与其它药联用才能体现出来。现在已有人提出利鲁唑和本品联用治疗肌萎缩侧索硬化(ALS),但它们要真正付诸实施要等到Myotropin批准才行。

3．SR一57746A神经生长因子的使用弊端是，它作为一种蛋白质不宜口服给药。比如Myotropin必须每天皮下注射2次，而利鲁唑每天口服2次即可。赛诺非的SR一57746A是一个小分子，其结构模拟对神经有保护作用的因子，但也不能口服。本品在早期临床试验显示出神经保护作用，病人耐受性好。本品在与安慰剂对照的I／I期临床试验中，采用倾向治疗(intent—to—treat)分析未显示出明显疗效，但从完成32周试验的病人中看却能明显减缓肺功能下降速度和增加肌力倾向。这些结果使公司进行l期临床试验信心增强，其中的2项试验正在进行。这2项试验在美国、加拿大和欧洲的4O个临床中心进行，分别用lmg、2mg与安慰剂相比，其中的一项试验(称EFC一1923)病人同时服用利鲁唑，另一项试验(EFC-2941)则不服用利鲁唑，治疗时问为l8个月。试验的主要疗效评价终点是病人到死亡和需气管造口术时间，次要疗效评价终点是测量肺功能和肌力等。现已有800人参加EFC一1923试验(总试验人数为1200人)，另有300人参加了EFC一2941试验(总试验人数为80o人)，所有试验病人的募集到1998年z／3月份完成。本品的Ⅲ期临床试验最终结果在2000年前不可能出来，但已有评论认为它将会比其它生长因子类肌萎缩性侧索硬化症(ALS)治疗药研究概述治疗药更有实力与利鲁唑竞争市场，当然本品与利鲁唑最终可能一起联用。

4．加巴喷丁目前在I期临床的另一个肌萎缩性侧索硬化症(ALS)治疗药研究概述治疗药是华纳一兰勃特公司的加巴喷丁(商品名Nettrontin)，并与安慰剂比较，试验的部分资金由华纳公司提供。加巴喷丁已经上市用于抗癫病病，用于肌萎缩侧索硬化(ALS)症已经研究了一段时间，但还设有决定性的研究结果。奉品的此项I期临床试验相当关键，将是决定它能否获准用于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)治疗药研究概述的最终依据。试验病人的募集工作于1997年完成，最初结果有望于1998年4月在明尼阿波利斯召开的美国神经学会会月在明尼阿波利斯召开的美国神经学会会议上置读。

5．在临床试验当中的其它NGF有2个神经生长因子以全身给药法治疗ALs的大规模I期临床试验已失败，但这2个生长因子正以新的给药途径进行前期临床试验。Amgen／Regeneron的脑衍生神经营养因子(BDNF)正以鞘内给药法(用Medtronics泵直接打人到脊髓中)进行I期临床(25名美国和德国人参加)研究即将完成，正考虑I期临床研究。n~ex／Synergen和Regeneron均在开发睫神经营养因子(cNTF)，但它们的产品均未在治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)治疗药研究概述中显散，同时还存在一些副作用(体重下降、咳嗽和流感样症状)，尤其是较高剂量下副作用更大，其中的一项试验由于安全问题过早地结束然而，CNTF用在肌萎缩侧索硬化(ALS)病方面仍在研究中，CytoTherapeut~s公司采用特殊的给药系统释放CNTF的I期临床已经完成，Ⅰ期床正在计划中。