Safiamide-帕金森病治疗药单胺氧化酶抑制剂

Safiamide属于苯甲基氨酸衍生物，是一种高效、可逆和专一性很强的单胺氧化酶抑制剂。目前正在用于抗痉挛、抗帕金森病和神经保护方面的研究。体内MAO以A和B两种同工酶形式存在。MAO—A选择性的作用于E和5一HT(脱胺作用)，单胺氧化酶对苄胺和苯乙胺有较高的亲和力，而单胺类如DA、酪胺均可以作为MAO的底物。食物中的酪胺主要依靠肠道内MAO—A降解，酪胺经肠道吸收进入体内以后，引起神经元内的E释放增加导致血压升高。因此，使用非选择性的MAO抑制剂可引起食物中的酪胺吸收，刺激外周E释放，可能导致威胁生命的高血压危象。即所谓的“奶酪效应”。

Cattaeo等在一组开放的、单剂量、安慰剂对照的临床试验中验证了safmamide对单胺氧化酶抑制的高度选择性和安全性。共选8例健康志愿者，试验期间入选者先服用安慰剂，3d后再服用safiamide2.0mg·。接受治疗后的3h内连续静脉给予酪胺，剂量从0.5mg开始根据增压反应逐渐增至6.0mg，每次间隔大约15mi，直到收缩压增加30mmHg(1mmHg=0.133kPa)为止，此时的酪胺剂量称帕金森病3o。结果安慰剂的帕金森病3o是4.1±0.82，safiamide的帕金森病3o是4.3-t-0.77，两组数据仅有轻微差异，而并无统计学意义。并且试验中观察的心率、体温、呼吸和心电图等检测指标均末见异常。结果说明safiamide对MAO-A没有抑制作用，且安全性高。

Caccia等给健康志愿者服用safiamide，剂量从2.5mg·kg逐渐增加到10mg·kg一1，连续48h检测血小板中单胺氧化酶、MAO—A的活性以及尿中单胺氧化酶底物苯乙胺的浓度。结果发现在服用所有剂量的safiamide条件下，血小板单胺氧化酶活性均被抑制达90％以上，尿中苯乙胺显著增加，服用safiamide10mg·kg。时MAO—A活性未受影响。ED5o(即有一半入选对象酶的活性抑制达50％以上时所需剂量)为87.54·kg一1。

非特异性的MAO抑制剂由于其可能增加高血压危象的风险，临床使用受到限制。也有报道司来吉兰同样具有心血管毒性作用。并可能增加帕金森病患者的病死率。有人认为这可能与司来吉兰增加心血管不良事件有关。因此，许多欧洲神经病学专家已主张限制司来吉兰在治疗帕金森病中的广泛使用。而safiamide对单胺氧化酶的选择性远远大于司来吉兰和雷沙吉兰，safiamide对单胺氧化酶抑制强度是MAO—A的5000倍，而司来吉兰是127倍，雷沙吉兰才103倍。

另外，safiamide对单胺氧化酶抑制作用完全是可逆的。Safiamide对单胺氧化酶抑制作用是剂量依赖性的，不存在时间依赖的特点。冲洗血小板膜或停药后8h，血小板单胺氧化酶活性可以完全恢复。与此相反，雷沙吉兰属于长效的单胺氧化酶抑制剂，停药后24h单胺氧化酶的活性仍没有恢复，属于不可逆的单胺氧化酶抑制剂。

Caccia等连续13周静脉给予短尾猴safiamide10和20mg·kg一1，在最后一次给药后24h检测时发现，safiamide明显增加脑内DA的水平，两组分别增加了27％和48％，而尾状核中DA分解代谢产物二羟苯乙酸(dihydroxy—pheylaceticacid，DOPAC)浓度下降了19％和41％，同时单胺氧化酶活性被显著抑制。在该项研究中还提及在同样剂量下继续治疗39周，短尾猴脑内DA的增加程度仍和治疗13周时相仿，证明safiamide长期给药并不引起耐药性。

在接受safiamide治疗的动物实验中，还发现海马5一HT水平、皮质的E水平(MAO—A介导的分解产物)均未受到影响。

Caccia在小鼠、大鼠和猴进行了safiamide的临床前的药动学研究。发现safiamide服生物利用度高达80％和92％，而且吸收快，服后0.52h血浆浓度达到峰值以后开始下降。在小鼠、大鼠和猴体内的半衰期大约为3、7和13h。在小鼠、大鼠和猴脑内的药物浓度高于血浆浓度，两者的比值分别为16、16和9。假设人与猴具有相同的脑血浆浓度比值，连续7d服Safiamide150mg，血浆浓度达到一个稳定状态为5-6μmol，L，那么脑内相应的药物浓度为40和50μmol·L。safiamide以功能和频率依赖的方式阻断钠、钙通道(EDs0为20和30μmol·L)，同时抑制谷氨酸释放(ED5o为10μmol·L)。

在最近的双盲安慰剂对照研究中，连续3个月给予safiamide40和70mg·d。治疗中等度的帕金森病患者，结果发现接受safiamide70mg·d。治疗的(该剂量可以阻断离子通道和谷氨酸的释放)帕金森病患者症状均有显著改善，而接受40mg·治疗(该剂量仅完全抑制单胺氧化酶活性)的帕金森病患者症状仅有好转趋势。表明抑制单胺氧化酶的活性仅是safaamide发挥疗效的环节之一。同时发现接受DA受体激动剂治疗的帕金森病患者比没有接受DA受体激动剂治疗的患者反应更好，这可能是由于safiamide同时刺激DADl和Dz受体的结果。与目前使用的DA受体激动剂(大多数作用于Dz受体)不同，safiamide是诱导内源性DA的显著提高——作为Dl和Dz受体的天然配体，从而产生L—dopa样的临床疗效。

Stocchi观察了25例帕金森病患者，分别服用L—dopa和DA受体激动剂，两组均添加了safiamide治疗，safiamide剂量从100mg·d逐渐增至200mg·，连续观察6周。以后再给予能够耐受的最大剂量连续治疗2年。结果显示safiamide耐受性很好，所有的测试剂量中没有出现严重的不良反应报道。实验室检查也没有显示与临床有关的异常数据。患者服用最低剂量(100mg·)时，血小板MAO-B的活性已被完全抑制(97％)。血清safiamide的浓度呈显著的剂量线型关系。血清DA的浓度增加大约30％。但在不同safiamide治疗剂量中DA增加幅度相同。

接受L—dopa治疗的帕金森病患者添加safiamide后，L—dopa曲线下面积(AC)呈现显著的进行性增加，服用100mg·d。时AC为56％，服用200mg·d。时AC增至88％。外周血浆L—dopa浓度的增加与safiamide剂量增加相平行。

外周L-dopa浓度增加主要通过抑制多巴脱羧酶和儿茶酚邻位甲基转移酶(catechol—O—methyltrasferaseCOMT)而实现。研究中使用不同剂量的safiamide，单胺氧化酶活性均被完全抑制。因此，外周L—dopa浓度进一步增加不再是单胺氧化酶被进一步抑制的结果。而在其他的分离实验中，已证实safiamide对COMT和多巴脱羧酶没有抑制作用。因此，safiamide引起外周血浆L—dopa浓度进行性升高的机制尚不明确。

治疗6周时，接受DA受体激动剂治疗的患者帕金森病RSz评分从最初的6.1降至5.1；帕金森病RSIII评分从基线的18.0(“开”期)降至13.8(P<0.001)。接受L—dopa治疗的帕金森病患者，帕金森病RSII评分从最初的6.1降至4.2；帕金森病RSIII从基线16.3降至14.9(P=0.054)。

尽管接受DA受体激动剂治疗的帕金森病患者帕金森病RSⅣ评分没有达到统计学意义，但接受L-dopa治疗的帕金森病患者添加safiamide100mg治疗后，帕金森病RSIV平均分从治疗前的5.1降至3.9(P=0.008)。添加safiamide150mg·d-时评分降至3.6(P<0.001)，添加safiamide200mg·‘时评分降至2.9(P<0.001)。接受DA受体激动剂治疗的患者，每次增加safiamide剂量，患者的症状均可以进一步改善，但脑内DA增加幅度基本保持不变。说明了safiamide缓解帕金森病症状的机制远不止在抑制单胺氧化酶的活性上，肯定还有其他更重要的作用机制，这也有待于今后进一步深入研究。