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健朗星-奥拉西坦胶囊临床应用
作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2010年06月03日 【字体：大 中 小】
内容导读：健朗星临床应用,健朗星又叫奥拉西坦胶囊，适用轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。
【健朗星临床应用】：
1治疗健忘症：Pitsikas等通过小鼠进行水迷宫试验研究了奥拉西坦在改善记忆和行为方面的作用。若对正常老鼠应用奥拉西坦(30mg/kg)，没有观察到治疗效果。当他们用东莨菪碱(0.2mg/kg)建立小鼠模型进行试验时，使用奥拉西坦后其健忘的程度减弱了。
Preda等将奥拉西坦治疗以东莨菪碱所致的健忘症。12名健康志愿者通过随机交叉方法被分为4组。经过基本神经生理检查后，每人都分别接受两个不同阶段的治疗：奥拉西坦800、1600、2400mg或安慰剂。接受治疗后1h每人皮下注射0.5mg东莨菪碱(东莨菪碱可以引起口头记忆、语意记忆和注意力的减弱)。在服药前和服药后1、2、3、25h，对志愿者进行认知测试。与安慰剂相比，奥拉西坦可以明显改善以上症状。在语意记忆和注意力上，奥拉西坦显示出剂量相关性。此项试验提示奥拉西坦对提高人类认知能力有一定作用。
2治疗痴呆(老年痴呆、血管性痴呆)：Rozzini等将96例患有进行性痴呆的认知障碍病人随机分为两组，分别用奥拉西坦(1600mg)和安慰剂进行26周的治疗。在双盲研究中，定期进行神经生理检查及评分。与对照组相比，接受奥拉西坦治疗的患者的认知能力和单纯反应时间有了显著提高。而安慰剂组其测试分数则无明显变化。威胁老年人生活三大疾病之一的老年性痴呆发病率近年来迅速上升。奥拉西坦是美国FDA批准的用于治疗老年痴呆的药物(如他克林、尼莫地平、奥拉西坦、艾地苯醌、塞利吉林)之一。50％～70％老年性痴呆为阿尔茨海默病
(AlzheimerSdisease，AD)。奥拉西坦也可用于治疗AD。Villardita等进行了关于奥拉西坦提高认知、行为作用及安全性的研究。此项研究是在患有AD病型老年性痴呆和轻中度多处梗死性痴呆患者中进行的。60例患者参加了有安慰剂对照、随机的双盲试验。在首次90d中分别服用800mg奥拉西坦或安慰剂，每日2次。在90d后，接受小型脑状态测试、听觉注意测试、ReyS15词实验等一系列检查。在各项测试实验中，用奥拉西坦治疗的病人取得了好成绩且与安慰剂组相比差异具有显著性。随后，这些病人又继续接受为期1年的开放性实验(奥拉西坦800mg每日2次)。在1年后的各项测试中，病人仍取得好成绩(除ReyS15词实验)。
赵桂萍等对中国生产的奥拉西坦进行了临床评价。研究方法是将北京医科大学第一医院等几所医院327例患有痴呆的病人运用随机双盲阳性药物(脑复康)对照进行开放试验。试验组与对照组分别每日口服药物3次，每次800mg疗程60d。疗效评价方法采用智力低下状态检查(MMSE)量表、Blessed量表、自觉症状评分及操作试验等。试验结果为显效23.3％，有效58.3％，总有效率为81.0％。试验组与对照组比较差异无显著性(P>0.05)。此研究证明奥拉西坦是有效的促智药。
【商品名】健朗星
【通用名】奥拉西坦胶囊
【主要成份】：奥拉西坦。
【性状】：本品为胶囊，内含白色结晶性粉末。
【适应症】适用轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。
【用法用量】口服，每次２粒（800mg），每日２～３次，或遵医嘱。耐受性：
於东晖等进行的奥拉西坦人体耐受性试验中，以国外奥拉西坦成人最常用剂量(2000mg/d)的1/10(200mg)为初始剂量，以国外常规剂量2000mg为最大剂量，其间设置400、800、1200、1600mg共6个剂量组。耐受性试验按照剂量递增的顺序进行，每名受试者只接受一个剂量的试验。耐受性试验记录受试者服药前、后以下指标的变化，包括：生命指征、神经系统功能、不良反应、化验检查。试验后采用t检验对服药后的各项指标的改变与服药前比较，一次口服不同剂量的22名受试者，特别是一次口服2000mg奥拉西坦后，未出现任何不良反应，受试者均能良好地耐受。以上观察的指标除血甘油三酯(TG)值在800、1200、1600、2000m量时有所下降(P<0.05)外，其他指标统计学差异均无显著性(P>0.05)。Rozzini等将96例患有认知障碍的病人随机分为两组，分别用奥拉西坦(1600mg)和安慰剂进行26周的治疗。使用奥拉西坦组患者顺应性好，试验证实奥拉西坦在此剂量耐受性好。
【药理作用】健朗星为环GABOB衍生物，属促智药。可改善记忆与智能障碍症患者的记忆和学习功能。机理研究结果提示，本品可促进脑代谢，透过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。
【作用机制】
1对谷氨酸受体的作用实验表明ORC的作用中有促离子和促代谢的谷氨酸受体二者的参与。非洲蟾蜍卵细胞中注人鼠大脑信使核糖核酸(mmA)所引起的使君子酸反应，可被ORC所强化：并且增加由使君子酸和氨基一3一羟基.5一甲基一4一异恶唑丙酸(AMPA专一的促离子受体激动剂)所引起的促离子反应的传导性改变j。本品I司样能够增强海马切片CA3区锥体细胞内促离子使君子酸反应；增强Schaf.fer氏侧突连接的CAt突触后电位(EPSPs)；以及兴奋绒毛状纤维(和Schafer连接突触的总的EP—SPs。本品可调节谷氨酸促离子AMPA~能选择性地和不可逆地延长离子通道开放时，并且防止它的脱敏。对大鼠海马神经元。()RC可增加L一谷氨酸盐激活的单通道反应的爆发长度，对AMPA受体具有正性作用，在体外和活性鼠海马中可促进蛋白激酶的C移位。ORC对谷氨酸受体的这些作用对大脑的长时程增强(LTP)和记忆有极大的影响。LTP是首先在哺乳动物的海马(CAt区)和齿状回被观察到的一种突触功能的持久改变，LTP是脑中学习记忆的细胞基础。LTP的产生机制可分为三个阶段：诱导阶段、表达阶段和维持阶段。诱导阶段即诱导产生LTP；表达阶段即LTP最初出现的时期，持续几分钟到几小时；维持阶段，即增强的反应持续表达的长时间持续阶段。这些机制已在海马CA1区的突触处被广泛研究并得到阐明。Schaffer侧支(即CA3的突触)到(CA1细胞的突触处的神经递质是兴奋性氨基酸谷氨酸。CA1细胞有三种谷氨酸受体亚型：配体门控的红藻氨酸受体和使君子酸受体，它们经由Na和K介导正常的兴奋性突触后电位(EPSP)；另一是配体门控和电压门控的NMDA受体，NMDA通道允许Ca2+流人细胞内，以此在LTP中发挥作用。GABA能超极化，对抗去除M阻断NMDA通道所需的去极化，这和与GABA相伴的大幅度分流电导增加一起，减少或阻止IP的诱导。去甲肾上腺素和乙酰胆碱通过减少电压依赖和Ca2+依赖的K电导.易化IrP的诱导。可见ORC通过与NMDA系统发生相互作用而影响LTP产生的三个阶段。
2增强记忆作用0RC能以类似于增加长期强化的方式。增加EPSP的时限和波幅。甚至在引起长期强化后仍出现EPSP的延长。这就意味着甚至在受体已被致敏后，本品仍能增强突触反应，进而增强学习和记忆。在大鼠的研究结果表明，ORC可阻止东莨菪碱所引起的逆行性遗忘，提示本品抗遗忘作用可能是通过调节胆碱能上行激活系统中的神经元，通过对中枢网状结构的拟胆碱作用。提高Ach的释放，并且通过突触后胆碱能受体阻断时所出现的反馈机制，进而激活该系统而起作用；以及通过抑制脯氨酸内肽酶作用于与记忆有关的神经肽而起作用。
3神经保护作用与作用于AMPA受体一样，ORC可作用于能中介神经保护作用的谷氨酸盐促代谢受体。能防止谷氨酸所致的神经毒性，并增强使君子酸的保护作用。()Rc能提高大脑对氧的利用能力。并提高大脑对葡萄糖的利用。通过激活腺苷酸激酶。使ATP合成增加，提高ATP的转化率，为大脑正常工作提供充足的能量保障。
【药理学毒理学】
1一般药理学经多种动物实验表明ORC在经典的药理实验中无活性。在心血管方面，当猫静注ORC100、200mg/kg后，心率、颈动脉压、血管收缩、舒张反射等均不受影响；给狗静注ORC12g/240min，其心电图、血压都无显著变化。狗静滴ORC200～400mg/kg对心率、血压、ECG也无显著影响。在呼吸系统方面。猫静注ORC100、200mg/kg后。对呼吸无影响。豚鼠静注ORC100mg/kg，不能对抗Ach、组胺和5-HT诱发的支气管哮喘。对麻醉狗的实验也表明0RC对麻醉狗的呼吸频率、深度无影响。对神经系统方面，用30mg/kg剂量灌胃小鼠。行为不受影响，用1000mg/kg时定向活动也不受影响；对三种模型(电休克、卡地阿唑、士的宁)的小鼠惊厥均无对抗作用。对小鼠的僵住实验、攀竿实验也无作用。自主活动实验中腹腔给药100、200、400mg/kg3种剂量。用药后550min内活动频数与生理盐水对照组无显著差异。而同实验中的安定及咖啡因分别显示出明显的镇静和兴奋作用。因此认为ORC无兴奋和抑制作用。对疼痛反应也无明显影响。
2特殊药理学在学习和记忆有关的动物模型中ORC有显著的特异活性。Sansone等采用腹腔注射10～50mg/kg时能提高小鼠的反应率。明显促进学习能力和记忆力。在攀竿实验中。正常大鼠、老年大鼠和伴有不可逆脑血管损伤的自发性高血压大鼠口服或腹腔用药30mg/kg均可增强条件反射的学习速度。训练错误次数明显减少。迷宫实验中。无论是正常动物或由于电休克、药物、老年诱发健忘症的动物均比对照组好ORC可以改善非竞争性NMDA受体拈抗剂MK一801诱导的大鼠健忘症状。明显提高受试大鼠的记忆能力和空间定向能力。内源性犬尿烯酸作为NMDA受体的拮抗剂。可以阻断其介导的海马细胞内去甲肾t腺素的释放。从而影响动物和人的学习记忆能力。ORC可以阻断这一过程。Spignoli等研究了ORC对中枢胆碱能和主动回避反应的影响，腹腔注射100、300mg/kg对正常大鼠能提高皮质和海马的Ach含量。增加其利用率；对抑制Ach合成的大鼠，ORC则只提高海马Ach含量，提高其利用率；一次腹腔注射100mg/kg不影响皮质和海马高亲和胆碱的摄取量(HACU)，连续给药13天则海马HACU提高工作31％。上述结果显示ORC能提高海马胆碱途径。在较小程度上提高皮质胆碱能网络作用。多种实验证明ORC对脑代谢有促进作用。特别是埘磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的促进作用比脑复康强得多。Trovarelli等研究了ORC对大鼠脑脂代谢的影响，体外实验以400medkedday连续给药8天。能改善老龄大鼠卵磷脂和磷脂酰乙醇胺的合成，其合成速度与正常大鼠水平一致，而不同药的大鼠，其合成速度低40～50％ORC还可以促进蛋白质合成。增加海马细胞膜结合蛋白激酶c的活性。增加脑磷酯酶A1的活性，同时抑制磷酯碱分解。兴奋脑糖分解增加脑内ATP量，从而使学习能力损害大鼠的症状得以改善。此外，ORC还有皮层血管损伤的保护作用。Hokonoham等在大脑中动脉阻塞大鼠模型建立前3天经腹腔给予ORC，可以明显提高梗塞部位脑组织对葡萄糖的利用率，改善脑代谢。Kc)metaJ1i等也证实。ORC可以对抗苯环丙胺导致的自发性高血压大鼠卒中发生、改善颈动脉和椎动脉阻塞造成的脑电图异常以及大鼠中动脉阻塞造成的大鼠生物节律的异常。
3毒理学ORC毒性甚微，LD50小鼠和大鼠静注均在10以上，狗静注5g/kg，口服10g/kg以上。大鼠口服给药4、13、26周的安全剂量在1000mg/kg·d，对狗口服给药4、13、52周的安全剂量在3000mg/kg·d，静脉注射给药13周的安全剂量1000mg/kg·d。无致突变和致畸作用以及生殖毒性。人体I期耐受性实验也表明，400～2000mg/d无任何不良反应出现，心率、血压、呼吸、ECG、FFG、肝、肾功能等均无变化。动物研究提示：本品急性毒性低，小鼠灌胃给10g/kg，静注给2g/kg和大鼠灌胃给药10g/kg均未见动物死亡，未表现出致突变、致癌作用及生殖毒。毒理学长期毒性研究表明，奥拉西坦小鼠和大鼠的静脉注射LD50为10g/kg体重，动物长期毒性、急性毒性、生殖毒性、致突变以及依赖性试验研究证明奥拉西坦毒性极小、安全可靠。
【主要作用】健朗星的促代谢、促长时程（LTP）作用对神经细胞具有保护、修复功能。具有生理性活化乙酰胆碱作用。
【药力动力学】
刘昌孝等研究了奥拉西坦在大鼠和小鼠体内的药代动力学。当灌胃给予大鼠100、200、400mg/kg的奥拉西坦后吸收速率常数较大，吸收速率常数Ka在2h以上，吸收相半衰期短，吸收半衰期Tl/2Ke<0.36h，达峰时间(Tpeak)在1.41h之内，消除半衰期Tl/2Ke为3～4h。Vd值均<2.7L/kg。清除率(CL)值在0.24～0.45L·h·kg之间，药物自血清消除较快。
研究结果表明奥拉西坦在大鼠体内为一级一室动力学过程；半衰期与剂量无关，达峰浓度(Cmax)和血药浓度一时间曲线下面积(AUC)随剂量增加而增加。小鼠一次灌胃给药100mg/kg后，80％以上药物在给药后3h内由消化道消失；药物吸收后各器官含药量由高到低依次为心、肝、肾、肌肉、脑等。奥拉西坦灌胃吸收后主要由尿排泄，一次给药后24h后一半以上的药物由尿排出，36h累积尿排泄原型药物量约为原剂量的80％。此排泄特点与Perucca等的人体结果较一致。其蛋白结合率低，平均结合率为10.5％。Gschwind等研究了奥拉西坦在鼠、犬和人体中的吸收和分布情况。他们将已用HC标记的奥拉西坦制剂分别给鼠(10mg/kg，静脉注射)，犬(10、50、3000mg/kg，VI服)，健康志愿者(80OmgVI服)，吸收率分别为28％～42％、81％-90％、56％左右。药物消除分为两个阶段。血和血浆中总放射活度迅速减小，提示药物消除迅速。初始消除半衰期为1-3h，没有代谢的奥拉西坦仍有放射性。通过静脉注射和口服给药后，对鼠进行放射自显影和各器官含量测定时发现在肾、肝、肺、皮肤中药物含量高，而脑中含量低。在以10mg/kg给药8d后，脑中药物浓度较单剂量给药稍有增加。但仍很低。Gschwind等给予怀孕母鼠以C标记的奥拉西坦，只有少量通过胎盘屏障。
於东晖等进行国产奥拉西坦胶囊的药代动力学研究中，选取10名健康受试者单次VI服奥拉西坦2000mg的胶囊剂。其中4名符合一室模型：平均为(48±18)mg/L、丁为(1.0±0.6)h、Tl/2Ke为(3.3±1.6)h，AUC为(276±120)g·h·L；6名符合两室模型：平均为(55±35)mg/L、T为(0.9±0.2)h、Tl/2I(e为(4.7±1.4)h、AUC为(198±72)mg·h-l·L～。试验说明奥拉西坦吸收迅速，入血后能迅速分布到全身体液中。药物消除半衰期一室：(3.3±1.6)h，二室T1/213(4.7±1.4)h，说明奥拉西坦在人体内消除较快。试验还发现奥拉西坦药代动力学参数在不同个体间具有较大差异。他们同时进行正常中青年和老年受试者的尿药代谢动力学研究。从尿药浓度求得的消除参数说明正常健康的老年人与中青年人，奥拉西坦的体内消除规律基本一致。老年组和青年组排泄率常数分别为(0.II±0.03)h和(0.13±0.04)h～，消除半衰期分别为(6.8±2.0)h和(5.9±2.0)h。高连用等进行两种奥拉西坦胶囊在人体生物等效性研究中，将8名受试者随机分为两组，每组4人，交叉服用天津和石家庄生产的含奥拉西坦2g的胶囊。在单次1；1服给药后1h达峰，CrI在40～60/tg/rnl之间，T1/2介于5～8h。
【不良反应】不良反应据报道奥拉西坦的不良反应较少。可有焦虑不安、皮肤搔痒、皮疹、恶心、胃痛等，停药后可自行消退。少数患者出现精神兴奋和睡眠异常时应减量。对本品过敏及肾功能不全者慎用，必须用本品时应降低剂量。在赵桂萍等16J对327例病人进行临床观察时，未发现上述药物不良反应。於东晖等进行奥拉西坦胶囊人体耐受性试验时，发现一次口服最大剂量2000mg奥拉西坦后未出现任何不良反应，受试者均能良好接受。在Villardita等应用奥拉西坦对患有轻、中度痴呆的60例患者为期1年的治疗中，他们未发现严重的副反应，并认为每天服用奥拉西坦1600mg是安全的。
【注意事项】肾功能不全者应降低剂量，慎用。
【禁忌】对本品过敏者禁用。
1治疗健忘症：Pitsikas等通过小鼠进行水迷宫试验研究了奥拉西坦在改善记忆和行为方面的作用。若对正常老鼠应用奥拉西坦(30mg/kg)，没有观察到治疗效果。当他们用东莨菪碱(0.2mg/kg)建立小鼠模型进行试验时，使用奥拉西坦后其健忘的程度减弱了。
Preda等将奥拉西坦治疗以东莨菪碱所致的健忘症。12名健康志愿者通过随机交叉方法被分为4组。经过基本神经生理检查后，每人都分别接受两个不同阶段的治疗：奥拉西坦800、1600、2400mg或安慰剂。接受治疗后1h每人皮下注射0.5mg东莨菪碱(东莨菪碱可以引起口头记忆、语意记忆和注意力的减弱)。在服药前和服药后1、2、3、25h，对志愿者进行认知测试。与安慰剂相比，奥拉西坦可以明显改善以上症状。在语意记忆和注意力上，奥拉西坦显示出剂量相关性。此项试验提示奥拉西坦对提高人类认知能力有一定作用。
2治疗痴呆(老年痴呆、血管性痴呆)：Rozzini等将96例患有进行性痴呆的认知障碍病人随机分为两组，分别用奥拉西坦(1600mg)和安慰剂进行26周的治疗。在双盲研究中，定期进行神经生理检查及评分。与对照组相比，接受奥拉西坦治疗的患者的认知能力和单纯反应时间有了显著提高。而安慰剂组其测试分数则无明显变化。威胁老年人生活三大疾病之一的老年性痴呆发病率近年来迅速上升。奥拉西坦是美国FDA批准的用于治疗老年痴呆的药物(如他克林、尼莫地平、奥拉西坦、艾地苯醌、塞利吉林)之一。50％～70％老年性痴呆为阿尔茨海默病
(AlzheimerSdisease，AD)。奥拉西坦也可用于治疗AD。Villardita等进行了关于奥拉西坦提高认知、行为作用及安全性的研究。此项研究是在患有AD病型老年性痴呆和轻中度多处梗死性痴呆患者中进行的。60例患者参加了有安慰剂对照、随机的双盲试验。在首次90d中分别服用800mg奥拉西坦或安慰剂，每日2次。在90d后，接受小型脑状态测试、听觉注意测试、ReyS15词实验等一系列检查。在各项测试实验中，用奥拉西坦治疗的病人取得了好成绩且与安慰剂组相比差异具有显著性。随后，这些病人又继续接受为期1年的开放性实验(奥拉西坦800mg每日2次)。在1年后的各项测试中，病人仍取得好成绩(除ReyS15词实验)。
赵桂萍等对中国生产的奥拉西坦进行了临床评价。研究方法是将北京医科大学第一医院等几所医院327例患有痴呆的病人运用随机双盲阳性药物(脑复康)对照进行开放试验。试验组与对照组分别每日口服药物3次，每次800mg疗程60d。疗效评价方法采用智力低下状态检查(MMSE)量表、Blessed量表、自觉症状评分及操作试验等。试验结果为显效23.3％，有效58.3％，总有效率为81.0％。试验组与对照组比较差异无显著性(P>0.05)。此研究证明奥拉西坦是有效的促智药。
【商品名】健朗星
【通用名】奥拉西坦胶囊
【主要成份】：奥拉西坦。
【性状】：本品为胶囊，内含白色结晶性粉末。
【适应症】适用轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。
【用法用量】口服，每次２粒（800mg），每日２～３次，或遵医嘱。耐受性：
於东晖等进行的奥拉西坦人体耐受性试验中，以国外奥拉西坦成人最常用剂量(2000mg/d)的1/10(200mg)为初始剂量，以国外常规剂量2000mg为最大剂量，其间设置400、800、1200、1600mg共6个剂量组。耐受性试验按照剂量递增的顺序进行，每名受试者只接受一个剂量的试验。耐受性试验记录受试者服药前、后以下指标的变化，包括：生命指征、神经系统功能、不良反应、化验检查。试验后采用t检验对服药后的各项指标的改变与服药前比较，一次口服不同剂量的22名受试者，特别是一次口服2000mg奥拉西坦后，未出现任何不良反应，受试者均能良好地耐受。以上观察的指标除血甘油三酯(TG)值在800、1200、1600、2000m量时有所下降(P<0.05)外，其他指标统计学差异均无显著性(P>0.05)。Rozzini等将96例患有认知障碍的病人随机分为两组，分别用奥拉西坦(1600mg)和安慰剂进行26周的治疗。使用奥拉西坦组患者顺应性好，试验证实奥拉西坦在此剂量耐受性好。
【药理作用】健朗星为环GABOB衍生物，属促智药。可改善记忆与智能障碍症患者的记忆和学习功能。机理研究结果提示，本品可促进脑代谢，透过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。
【作用机制】
1对谷氨酸受体的作用实验表明ORC的作用中有促离子和促代谢的谷氨酸受体二者的参与。非洲蟾蜍卵细胞中注人鼠大脑信使核糖核酸(mmA)所引起的使君子酸反应，可被ORC所强化：并且增加由使君子酸和氨基一3一羟基.5一甲基一4一异恶唑丙酸(AMPA专一的促离子受体激动剂)所引起的促离子反应的传导性改变j。本品I司样能够增强海马切片CA3区锥体细胞内促离子使君子酸反应；增强Schaf.fer氏侧突连接的CAt突触后电位(EPSPs)；以及兴奋绒毛状纤维(和Schafer连接突触的总的EP—SPs。本品可调节谷氨酸促离子AMPA~能选择性地和不可逆地延长离子通道开放时，并且防止它的脱敏。对大鼠海马神经元。()RC可增加L一谷氨酸盐激活的单通道反应的爆发长度，对AMPA受体具有正性作用，在体外和活性鼠海马中可促进蛋白激酶的C移位。ORC对谷氨酸受体的这些作用对大脑的长时程增强(LTP)和记忆有极大的影响。LTP是首先在哺乳动物的海马(CAt区)和齿状回被观察到的一种突触功能的持久改变，LTP是脑中学习记忆的细胞基础。LTP的产生机制可分为三个阶段：诱导阶段、表达阶段和维持阶段。诱导阶段即诱导产生LTP；表达阶段即LTP最初出现的时期，持续几分钟到几小时；维持阶段，即增强的反应持续表达的长时间持续阶段。这些机制已在海马CA1区的突触处被广泛研究并得到阐明。Schaffer侧支(即CA3的突触)到(CA1细胞的突触处的神经递质是兴奋性氨基酸谷氨酸。CA1细胞有三种谷氨酸受体亚型：配体门控的红藻氨酸受体和使君子酸受体，它们经由Na和K介导正常的兴奋性突触后电位(EPSP)；另一是配体门控和电压门控的NMDA受体，NMDA通道允许Ca2+流人细胞内，以此在LTP中发挥作用。GABA能超极化，对抗去除M阻断NMDA通道所需的去极化，这和与GABA相伴的大幅度分流电导增加一起，减少或阻止IP的诱导。去甲肾上腺素和乙酰胆碱通过减少电压依赖和Ca2+依赖的K电导.易化IrP的诱导。可见ORC通过与NMDA系统发生相互作用而影响LTP产生的三个阶段。
2增强记忆作用0RC能以类似于增加长期强化的方式。增加EPSP的时限和波幅。甚至在引起长期强化后仍出现EPSP的延长。这就意味着甚至在受体已被致敏后，本品仍能增强突触反应，进而增强学习和记忆。在大鼠的研究结果表明，ORC可阻止东莨菪碱所引起的逆行性遗忘，提示本品抗遗忘作用可能是通过调节胆碱能上行激活系统中的神经元，通过对中枢网状结构的拟胆碱作用。提高Ach的释放，并且通过突触后胆碱能受体阻断时所出现的反馈机制，进而激活该系统而起作用；以及通过抑制脯氨酸内肽酶作用于与记忆有关的神经肽而起作用。
3神经保护作用与作用于AMPA受体一样，ORC可作用于能中介神经保护作用的谷氨酸盐促代谢受体。能防止谷氨酸所致的神经毒性，并增强使君子酸的保护作用。()Rc能提高大脑对氧的利用能力。并提高大脑对葡萄糖的利用。通过激活腺苷酸激酶。使ATP合成增加，提高ATP的转化率，为大脑正常工作提供充足的能量保障。
【药理学毒理学】
1一般药理学经多种动物实验表明ORC在经典的药理实验中无活性。在心血管方面，当猫静注ORC100、200mg/kg后，心率、颈动脉压、血管收缩、舒张反射等均不受影响；给狗静注ORC12g/240min，其心电图、血压都无显著变化。狗静滴ORC200～400mg/kg对心率、血压、ECG也无显著影响。在呼吸系统方面。猫静注ORC100、200mg/kg后。对呼吸无影响。豚鼠静注ORC100mg/kg，不能对抗Ach、组胺和5-HT诱发的支气管哮喘。对麻醉狗的实验也表明0RC对麻醉狗的呼吸频率、深度无影响。对神经系统方面，用30mg/kg剂量灌胃小鼠。行为不受影响，用1000mg/kg时定向活动也不受影响；对三种模型(电休克、卡地阿唑、士的宁)的小鼠惊厥均无对抗作用。对小鼠的僵住实验、攀竿实验也无作用。自主活动实验中腹腔给药100、200、400mg/kg3种剂量。用药后550min内活动频数与生理盐水对照组无显著差异。而同实验中的安定及咖啡因分别显示出明显的镇静和兴奋作用。因此认为ORC无兴奋和抑制作用。对疼痛反应也无明显影响。
2特殊药理学在学习和记忆有关的动物模型中ORC有显著的特异活性。Sansone等采用腹腔注射10～50mg/kg时能提高小鼠的反应率。明显促进学习能力和记忆力。在攀竿实验中。正常大鼠、老年大鼠和伴有不可逆脑血管损伤的自发性高血压大鼠口服或腹腔用药30mg/kg均可增强条件反射的学习速度。训练错误次数明显减少。迷宫实验中。无论是正常动物或由于电休克、药物、老年诱发健忘症的动物均比对照组好ORC可以改善非竞争性NMDA受体拈抗剂MK一801诱导的大鼠健忘症状。明显提高受试大鼠的记忆能力和空间定向能力。内源性犬尿烯酸作为NMDA受体的拮抗剂。可以阻断其介导的海马细胞内去甲肾t腺素的释放。从而影响动物和人的学习记忆能力。ORC可以阻断这一过程。Spignoli等研究了ORC对中枢胆碱能和主动回避反应的影响，腹腔注射100、300mg/kg对正常大鼠能提高皮质和海马的Ach含量。增加其利用率；对抑制Ach合成的大鼠，ORC则只提高海马Ach含量，提高其利用率；一次腹腔注射100mg/kg不影响皮质和海马高亲和胆碱的摄取量(HACU)，连续给药13天则海马HACU提高工作31％。上述结果显示ORC能提高海马胆碱途径。在较小程度上提高皮质胆碱能网络作用。多种实验证明ORC对脑代谢有促进作用。特别是埘磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的促进作用比脑复康强得多。Trovarelli等研究了ORC对大鼠脑脂代谢的影响，体外实验以400medkedday连续给药8天。能改善老龄大鼠卵磷脂和磷脂酰乙醇胺的合成，其合成速度与正常大鼠水平一致，而不同药的大鼠，其合成速度低40～50％ORC还可以促进蛋白质合成。增加海马细胞膜结合蛋白激酶c的活性。增加脑磷酯酶A1的活性，同时抑制磷酯碱分解。兴奋脑糖分解增加脑内ATP量，从而使学习能力损害大鼠的症状得以改善。此外，ORC还有皮层血管损伤的保护作用。Hokonoham等在大脑中动脉阻塞大鼠模型建立前3天经腹腔给予ORC，可以明显提高梗塞部位脑组织对葡萄糖的利用率，改善脑代谢。Kc)metaJ1i等也证实。ORC可以对抗苯环丙胺导致的自发性高血压大鼠卒中发生、改善颈动脉和椎动脉阻塞造成的脑电图异常以及大鼠中动脉阻塞造成的大鼠生物节律的异常。
3毒理学ORC毒性甚微，LD50小鼠和大鼠静注均在10以上，狗静注5g/kg，口服10g/kg以上。大鼠口服给药4、13、26周的安全剂量在1000mg/kg·d，对狗口服给药4、13、52周的安全剂量在3000mg/kg·d，静脉注射给药13周的安全剂量1000mg/kg·d。无致突变和致畸作用以及生殖毒性。人体I期耐受性实验也表明，400～2000mg/d无任何不良反应出现，心率、血压、呼吸、ECG、FFG、肝、肾功能等均无变化。动物研究提示：本品急性毒性低，小鼠灌胃给10g/kg，静注给2g/kg和大鼠灌胃给药10g/kg均未见动物死亡，未表现出致突变、致癌作用及生殖毒。毒理学长期毒性研究表明，奥拉西坦小鼠和大鼠的静脉注射LD50为10g/kg体重，动物长期毒性、急性毒性、生殖毒性、致突变以及依赖性试验研究证明奥拉西坦毒性极小、安全可靠。
【主要作用】健朗星的促代谢、促长时程（LTP）作用对神经细胞具有保护、修复功能。具有生理性活化乙酰胆碱作用。
【药力动力学】
刘昌孝等研究了奥拉西坦在大鼠和小鼠体内的药代动力学。当灌胃给予大鼠100、200、400mg/kg的奥拉西坦后吸收速率常数较大，吸收速率常数Ka在2h以上，吸收相半衰期短，吸收半衰期Tl/2Ke<0.36h，达峰时间(Tpeak)在1.41h之内，消除半衰期Tl/2Ke为3～4h。Vd值均<2.7L/kg。清除率(CL)值在0.24～0.45L·h·kg之间，药物自血清消除较快。
研究结果表明奥拉西坦在大鼠体内为一级一室动力学过程；半衰期与剂量无关，达峰浓度(Cmax)和血药浓度一时间曲线下面积(AUC)随剂量增加而增加。小鼠一次灌胃给药100mg/kg后，80％以上药物在给药后3h内由消化道消失；药物吸收后各器官含药量由高到低依次为心、肝、肾、肌肉、脑等。奥拉西坦灌胃吸收后主要由尿排泄，一次给药后24h后一半以上的药物由尿排出，36h累积尿排泄原型药物量约为原剂量的80％。此排泄特点与Perucca等的人体结果较一致。其蛋白结合率低，平均结合率为10.5％。Gschwind等研究了奥拉西坦在鼠、犬和人体中的吸收和分布情况。他们将已用HC标记的奥拉西坦制剂分别给鼠(10mg/kg，静脉注射)，犬(10、50、3000mg/kg，VI服)，健康志愿者(80OmgVI服)，吸收率分别为28％～42％、81％-90％、56％左右。药物消除分为两个阶段。血和血浆中总放射活度迅速减小，提示药物消除迅速。初始消除半衰期为1-3h，没有代谢的奥拉西坦仍有放射性。通过静脉注射和口服给药后，对鼠进行放射自显影和各器官含量测定时发现在肾、肝、肺、皮肤中药物含量高，而脑中含量低。在以10mg/kg给药8d后，脑中药物浓度较单剂量给药稍有增加。但仍很低。Gschwind等给予怀孕母鼠以C标记的奥拉西坦，只有少量通过胎盘屏障。
於东晖等进行国产奥拉西坦胶囊的药代动力学研究中，选取10名健康受试者单次VI服奥拉西坦2000mg的胶囊剂。其中4名符合一室模型：平均为(48±18)mg/L、丁为(1.0±0.6)h、Tl/2Ke为(3.3±1.6)h，AUC为(276±120)g·h·L；6名符合两室模型：平均为(55±35)mg/L、T为(0.9±0.2)h、Tl/2I(e为(4.7±1.4)h、AUC为(198±72)mg·h-l·L～。试验说明奥拉西坦吸收迅速，入血后能迅速分布到全身体液中。药物消除半衰期一室：(3.3±1.6)h，二室T1/213(4.7±1.4)h，说明奥拉西坦在人体内消除较快。试验还发现奥拉西坦药代动力学参数在不同个体间具有较大差异。他们同时进行正常中青年和老年受试者的尿药代谢动力学研究。从尿药浓度求得的消除参数说明正常健康的老年人与中青年人，奥拉西坦的体内消除规律基本一致。老年组和青年组排泄率常数分别为(0.II±0.03)h和(0.13±0.04)h～，消除半衰期分别为(6.8±2.0)h和(5.9±2.0)h。高连用等进行两种奥拉西坦胶囊在人体生物等效性研究中，将8名受试者随机分为两组，每组4人，交叉服用天津和石家庄生产的含奥拉西坦2g的胶囊。在单次1；1服给药后1h达峰，CrI在40～60/tg/rnl之间，T1/2介于5～8h。
【不良反应】不良反应据报道奥拉西坦的不良反应较少。可有焦虑不安、皮肤搔痒、皮疹、恶心、胃痛等，停药后可自行消退。少数患者出现精神兴奋和睡眠异常时应减量。对本品过敏及肾功能不全者慎用，必须用本品时应降低剂量。在赵桂萍等16J对327例病人进行临床观察时，未发现上述药物不良反应。於东晖等进行奥拉西坦胶囊人体耐受性试验时，发现一次口服最大剂量2000mg奥拉西坦后未出现任何不良反应，受试者均能良好接受。在Villardita等应用奥拉西坦对患有轻、中度痴呆的60例患者为期1年的治疗中，他们未发现严重的副反应，并认为每天服用奥拉西坦1600mg是安全的。
【注意事项】肾功能不全者应降低剂量，慎用。
【禁忌】对本品过敏者禁用。
文章来源：神经及精神资料站--http://psychiatry.gzbaozhilin.com
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