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安理申（盐酸多奈哌齐）对大鼠血管性痴呆的治疗作用
作者:未知 来源:互联网 点击数: 更新时间:2008年05月21日 【字体：大 中 小】
内容导读：安理申可明显改善双侧结扎颈总动脉所致血管性痴呆大鼠的学习记忆功能，并可明显减轻血管性痴呆大鼠皮层及海马的病理变化。安理申为胆碱酯酶抑制剂，可抑制脑内乙酰胆碱的分解，对抗血管性痴呆时脑内乙酰胆碱含量的降低，从而改善血管性痴呆患者的学习记忆功能，安理申改善血管性痴呆大鼠的学习记忆功能也与其升高脑内超氧化物歧化酶，减少自由基损伤有关
临床研究显示安理申对血管性痴呆（VD）有较好的疗效〔1～3〕。目前国内外学者对安理申抗血管性痴呆作用的研究多限于临床研究，本实验旨在探讨安理申对阻断双侧颈总动脉（common carotid artery，CCA）所致血管性痴呆大鼠是否有治疗作用，为进一步探讨其作用机制提供实验依据。
1 材料与方法
11 实验动物 雄性Wistar大鼠36只，体重350～450 g，由长春高新医学试验动物中心提供，合格证号：105113。
12 药品 安理申
13 试验方法 按参考文献〔4，5〕制作大鼠血管性痴呆模型：水合氯醛0.4 g/kg腹腔注射麻醉大鼠，分离、结扎双侧颈总动脉。饲养16周，在最后的7天分组，给药。安理申组灌胃安理申1.75 mg/kg（相当于临床日用药5 mg/70 kg 的3.85倍），正常对照组及模型组灌胃同体积的生理盐水。连续给药7天后进行水迷宫试验及跳台试验，试验期间继续给药。水迷宫试验连续7天，前6天，在1、2、3、4象限4个不同的入水点，测定大鼠到达平台的时间、游程、朝向角及平均速度，同时观察大鼠到达平台所采取的策略，第7天撤掉平台，测定大鼠在2分钟内穿越平台的次数，在平台区的逗留时间、在平台象限内的逗留时间、在平台区象限内的游程占总游程的百分比、平均速度及朝向角。水迷宫试验结束后，进行跳台试验，记录每只鼠5分钟内受到电击的次数或错误次数，以此作为学习成绩。24小时后重新做测验，此即为记忆保持测验，记录第1次跳下平台的潜伏期和5分钟内的错误次数。跳台试验结束后快速进行病理检查，观察海马、皮层的病理变化。
2 结果
21 Morris水迷宫实验 与正常对照组比，模型组大鼠第2天至第6天到达平台的潜伏期及游程明显延长（P＜0.05或P＜0.01），第6天朝向角明显增大（P＜0.05），第1天至第6天的游泳速度无明显变化，第7天大鼠在2分钟内穿越平台的次数，在平台区的逗留时间、在平台象限的逗留时间及平台区象限内的游程占总游程的百分比均明显降低（P＜0.05或P＜0.01），平均速度及朝向角无明显变化，寻找平台的策略由边缘型、随机型转为趋向型、直线型的明显减慢（P＜0.05或P＜0.01），与模型组比，安理申组第5天及第6天达到平台的潜伏期明显缩短（P＜0.05或P＜0.01）。第2天、第3天及第6天达到平台的游程明显缩短（P＜0.05）。第1天至第6天朝向角及游泳速度无明显变化，第7天大鼠在平台象限内的逗留时间明显增加（P＜0.05），穿越平台的次数、在平台区的逗留时间及平台区象限内的游程占总游程的百分比有升高趋势，但无统计学意义，平均速度、朝向角无明显变化。寻找平台的策略由边缘型、随机型转为趋向型、直线型明显增快（P＜0.05或P＜0.01）。
22 跳台实验 与正常对照组比，模型组大鼠第1天、第2天跳台的错误次数明显增加（P＜0.05），第2天的错误潜伏期有明显缩短（P＜0.05）；安理申组第1天、第2天跳台的错误次数明显减少（P＜0.05），第2天的错误潜伏期明显延长（P＜0.05）。
23 病理结果 安理申组皮质神经细胞数无明显减少，核固缩、深染的三角形神经细胞及嗜神经细胞现象较模型组减少，未见软化灶及胶质小结。海马神经细胞数无明显减少，变性、坏死细胞比模型组少，可见嗜神经细胞现象。
3 讨论
血管性痴呆不是一个单一的疾病，其主要的病理改变为广泛的脑动脉硬化及脑梗死。阿尔茨海默病（AD）及血管性痴呆为两种不同类型的痴呆，但在流行病学、病因学、发病机制、病理学及临床表现方面存在许多交叉性。阿尔茨海默病及血管性痴呆因不同的病因，使脑内胆碱功能受损，如脑内乙酰胆碱水平降低，乙酰胆碱神经元缺失及突触丢失，导致学习记忆功能受损。自由基引起的氧化损伤被认为是不同病因诱发神经退行性疾病最后的共同通路，研究表明，细胞凋亡及氧化应激参与了血管性痴呆及阿尔茨海默病的病理过程〔6～8〕。
本研究显示安理申可明显改善双侧结扎颈总动脉所致血管性痴呆大鼠的学习记忆功能，并可明显减轻血管性痴呆大鼠皮层及海马的病理变化。安理申为胆碱酯酶抑制剂，可抑制脑内乙酰胆碱的分解，对抗血管性痴呆时脑内乙酰胆碱含量的降低，从而改善血管性痴呆患者的学习记忆功能，安理申改善血管性痴呆大鼠的学习记忆功能也与其升高脑内超氧化物歧化酶，减少自由基损伤有关〔9〕。安理申改善血管性痴呆大鼠学习记忆功能的其他机制有待于进一步探讨。
【参考文献】
1 Timo Erkinjuntti，Gustavo Roman，Serge GauthierTreatment of vascular dementia－evidence from clinical trials with cholinesterase inhibitors〔J〕Neurolo Sci，2004;226:636
2 丁素菊，吴 帅，崔 毅，等盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆的有效性和安全性〔J〕中国老年心脑血管病杂志，2003;5（6）：3956
3 周盛年盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆临床观察〔J〕临床内科杂志,2005；22(1):523
4 赵宪林,方秀斌,李东培大鼠血管性痴呆模型制作〔J〕中国医科大学学报，2002;31(3):1667
5 陈振虎，赖新生，江钢辉实验性血管性痴呆大鼠动物模型研究进展〔J〕山西医药杂志，2000;29（5）：4023
6 王德生，张守信老年性痴呆〔M〕北京：人民卫生出版社，2001：1389
7 Skoog I,Kalaria RN,Breteler MMVascular factors and Alzheimer disease〔J〕Alzheimer Dis Assoc Disord,1999;13(suppl 3):S106
8 张莉莉，王景周，刘文生，等血管性痴呆大鼠脑中生长抑素和乙酰胆碱含量的变化〔J〕第三军医大学学报，2004; 26(8):7046
9 蔡大勇，黄启福，陈金星，等丹栀逍遥散防治D半乳糖阿尔茨海默病的抗自由基损伤机制〔J〕中国药师，2004；7（1）：36
1 材料与方法
11 实验动物 雄性Wistar大鼠36只，体重350～450 g，由长春高新医学试验动物中心提供，合格证号：105113。
12 药品 安理申
13 试验方法 按参考文献〔4，5〕制作大鼠血管性痴呆模型：水合氯醛0.4 g/kg腹腔注射麻醉大鼠，分离、结扎双侧颈总动脉。饲养16周，在最后的7天分组，给药。安理申组灌胃安理申1.75 mg/kg（相当于临床日用药5 mg/70 kg 的3.85倍），正常对照组及模型组灌胃同体积的生理盐水。连续给药7天后进行水迷宫试验及跳台试验，试验期间继续给药。水迷宫试验连续7天，前6天，在1、2、3、4象限4个不同的入水点，测定大鼠到达平台的时间、游程、朝向角及平均速度，同时观察大鼠到达平台所采取的策略，第7天撤掉平台，测定大鼠在2分钟内穿越平台的次数，在平台区的逗留时间、在平台象限内的逗留时间、在平台区象限内的游程占总游程的百分比、平均速度及朝向角。水迷宫试验结束后，进行跳台试验，记录每只鼠5分钟内受到电击的次数或错误次数，以此作为学习成绩。24小时后重新做测验，此即为记忆保持测验，记录第1次跳下平台的潜伏期和5分钟内的错误次数。跳台试验结束后快速进行病理检查，观察海马、皮层的病理变化。
2 结果
21 Morris水迷宫实验 与正常对照组比，模型组大鼠第2天至第6天到达平台的潜伏期及游程明显延长（P＜0.05或P＜0.01），第6天朝向角明显增大（P＜0.05），第1天至第6天的游泳速度无明显变化，第7天大鼠在2分钟内穿越平台的次数，在平台区的逗留时间、在平台象限的逗留时间及平台区象限内的游程占总游程的百分比均明显降低（P＜0.05或P＜0.01），平均速度及朝向角无明显变化，寻找平台的策略由边缘型、随机型转为趋向型、直线型的明显减慢（P＜0.05或P＜0.01），与模型组比，安理申组第5天及第6天达到平台的潜伏期明显缩短（P＜0.05或P＜0.01）。第2天、第3天及第6天达到平台的游程明显缩短（P＜0.05）。第1天至第6天朝向角及游泳速度无明显变化，第7天大鼠在平台象限内的逗留时间明显增加（P＜0.05），穿越平台的次数、在平台区的逗留时间及平台区象限内的游程占总游程的百分比有升高趋势，但无统计学意义，平均速度、朝向角无明显变化。寻找平台的策略由边缘型、随机型转为趋向型、直线型明显增快（P＜0.05或P＜0.01）。
22 跳台实验 与正常对照组比，模型组大鼠第1天、第2天跳台的错误次数明显增加（P＜0.05），第2天的错误潜伏期有明显缩短（P＜0.05）；安理申组第1天、第2天跳台的错误次数明显减少（P＜0.05），第2天的错误潜伏期明显延长（P＜0.05）。
23 病理结果 安理申组皮质神经细胞数无明显减少，核固缩、深染的三角形神经细胞及嗜神经细胞现象较模型组减少，未见软化灶及胶质小结。海马神经细胞数无明显减少，变性、坏死细胞比模型组少，可见嗜神经细胞现象。
3 讨论
血管性痴呆不是一个单一的疾病，其主要的病理改变为广泛的脑动脉硬化及脑梗死。阿尔茨海默病（AD）及血管性痴呆为两种不同类型的痴呆，但在流行病学、病因学、发病机制、病理学及临床表现方面存在许多交叉性。阿尔茨海默病及血管性痴呆因不同的病因，使脑内胆碱功能受损，如脑内乙酰胆碱水平降低，乙酰胆碱神经元缺失及突触丢失，导致学习记忆功能受损。自由基引起的氧化损伤被认为是不同病因诱发神经退行性疾病最后的共同通路，研究表明，细胞凋亡及氧化应激参与了血管性痴呆及阿尔茨海默病的病理过程〔6～8〕。
本研究显示安理申可明显改善双侧结扎颈总动脉所致血管性痴呆大鼠的学习记忆功能，并可明显减轻血管性痴呆大鼠皮层及海马的病理变化。安理申为胆碱酯酶抑制剂，可抑制脑内乙酰胆碱的分解，对抗血管性痴呆时脑内乙酰胆碱含量的降低，从而改善血管性痴呆患者的学习记忆功能，安理申改善血管性痴呆大鼠的学习记忆功能也与其升高脑内超氧化物歧化酶，减少自由基损伤有关〔9〕。安理申改善血管性痴呆大鼠学习记忆功能的其他机制有待于进一步探讨。
【参考文献】
1 Timo Erkinjuntti，Gustavo Roman，Serge GauthierTreatment of vascular dementia－evidence from clinical trials with cholinesterase inhibitors〔J〕Neurolo Sci，2004;226:636
2 丁素菊，吴 帅，崔 毅，等盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆的有效性和安全性〔J〕中国老年心脑血管病杂志，2003;5（6）：3956
3 周盛年盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆临床观察〔J〕临床内科杂志,2005；22(1):523
4 赵宪林,方秀斌,李东培大鼠血管性痴呆模型制作〔J〕中国医科大学学报，2002;31(3):1667
5 陈振虎，赖新生，江钢辉实验性血管性痴呆大鼠动物模型研究进展〔J〕山西医药杂志，2000;29（5）：4023
6 王德生，张守信老年性痴呆〔M〕北京：人民卫生出版社，2001：1389
7 Skoog I,Kalaria RN,Breteler MMVascular factors and Alzheimer disease〔J〕Alzheimer Dis Assoc Disord,1999;13(suppl 3):S106
8 张莉莉，王景周，刘文生，等血管性痴呆大鼠脑中生长抑素和乙酰胆碱含量的变化〔J〕第三军医大学学报，2004; 26(8):7046
9 蔡大勇，黄启福，陈金星，等丹栀逍遥散防治D半乳糖阿尔茨海默病的抗自由基损伤机制〔J〕中国药师，2004；7（1）：36
文章来源：神经及精神资料站--http://psychiatry.gzbaozhilin.com
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